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.2012年11月；25(11):1234-44.
doi:10.1002/nbm.2794。 Epub 2012年3月15日。

[U-13 C]葡萄糖在人脑肿瘤中的体内代谢

伊丽莎白·A·马赫 1, Isaac Marin巴伦西亚, 罗伯特·巴乔, Tomoyuki Mashimo先生, 杰克·赖萨宁, 基姆·J·哈坦帕, 阿什什·金达尔, F马克·杰弗里, 崔昌浩, 克里斯托弗·马丹, 达娜·马修斯, 胡安·帕斯夸尔, 布鲁斯·米奇, 克雷格·马洛伊, 拉尔夫·德贝拉迪尼斯
附属公司

[U-13 C]葡萄糖在人脑肿瘤中的体内代谢

伊丽莎白·A·马赫等。 核磁共振生物识别. 2012年11月.

摘要

胶质母细胞瘤和脑转移瘤通过正电子发射断层扫描显示出2-[（18）F]氟-2-脱氧葡萄糖的大量摄取，并通过（1）H MRS显示细胞内代谢物池的扰动。这些观察结果表明，代谢重编程有助于体内脑肿瘤的生长。Warburg效应，即在有氧的情况下葡萄糖过度代谢为乳酸，是培养中癌细胞的一个特征。2-[（18）F]氟-2-脱氧葡萄糖阳性肿瘤被认为以类似的方式代谢葡萄糖，相对于线粒体葡萄糖氧化，乳酸形成率较高，但很少有研究专门研究葡萄糖在体内的代谢命运。尤其是，人类脑癌在三羧酸循环中氧化葡萄糖的能力尚不清楚。在这里，我们研究了人脑肿瘤的原位代谢。在手术切除过程中注入[U-（13）C]葡萄糖（均匀标记的葡萄糖，即所有六个碳中标记有（13）C的d-葡萄糖），随后对肿瘤样品进行（13）CNMR波谱分析。对肿瘤代谢物的分析显示，乳酸的产生与预期相符。我们还确定丙酮酸脱氢酶、三羧酸循环的转换、补体和从头开始的谷氨酰胺和甘氨酸合成对葡萄糖碳的最终处置有显著贡献。令人惊讶的是，不到50%的乙酰辅酶A库来自血液中的葡萄糖，这表明额外的底物有助于肿瘤生物能量学。本研究说明了一种方便的方法，该方法利用了（13）C核磁共振波谱的高信息含量，并能够分析生长在其自然微环境中的各种癌症的中间代谢。

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数字

图1
图1。GBM患者输注[U后的肿瘤葡萄糖代谢-13C] 4克/小时的葡萄糖
（a）术前T1加权钆后冠状位图像显示右侧颞顶环巨大肿块，伴有中央囊性成分（X）和周围水肿。（b） 18FDG-PET扫描显示摄取18沿肿瘤边缘和囊肿下方的FDG（箭头所示）。预期高皮质率18左半球可见白质摄取减少的FDG信号。变钝了18肿瘤上方右半球的FDG信号可能是肿瘤相关水肿的结果。肿瘤样本的组织学分析显示，近100%为恶性细胞。（c）百分比13200分钟输注[U后血糖（Glc）中的C富集-13C] 葡萄糖浓度为4g/hr。浓缩是指血浆葡萄糖均匀标记的分数13C.在最后35分钟内收集肿瘤样本（蓝色条）。质子解耦13C核磁共振波谱（d）与中箭头对应的肿瘤样本（b）; 和（e）囊肿液。在许多突出的共振中出现多重波是由于13C–13C联轴器。论文中所有光谱的赋值：（1）乳酸C2；（2） 谷氨酸C2；（3） 谷氨酰胺C2；（4） 天冬氨酸C2；（5） 丙氨酸C2；（6） 牛磺酸C1；（7） 甘氨酸C2；（8） N-乙酰天冬氨酸C3；（9） GABA C4；（10） 肌酸C2；（11） 天冬氨酸C3；（12） 牛磺酸C2；（13） GABA C2；（14） 谷氨酸C4；（15） 谷氨酰胺C4；（16） 谷氨酸C3；（17） 谷氨酰胺C3；（18） γ-氨基丁酸C3；（19） N-乙酰天冬氨酸C6；（20） ，乳酸C3；（21）丙氨酸C3。镶嵌物，从左到右，是乳酸C2；甘氨酸C2；谷氨酸C4；谷氨酸和谷氨酰胺C3。缩写：S、 单线态；D、 双重（例如D12，双重产生于13碳1和2中的C）；Q、 四重奏（双人对唱）。
图2
图2。人脑肿瘤糖代谢研究综述体内
填充符号为13C、 开放符号是12C.数字表示代谢物中的碳位置，由13C NMR在本研究中，并被包括在内以帮助解释光谱。TCA循环第一圈以外的标记可以从13柠檬酸盐/异柠檬酸盐的C分布；还有其他细节[47]。在多个肿瘤中观察到图中所示的每条通路。整个代谢网络包括葡萄糖通过糖酵解代谢为乳酸，以及通过涉及部分TCA循环和/或磷酸戊糖途径的更复杂的代谢途径（数据未显示）。所有11例肿瘤中均可见丙酮酸脱氢酶（PDH）、柠檬酸合成酶（CS）、TCA循环的完全转换、回补以及葡萄糖合成谷氨酸和谷氨酰胺。从头开始在星形细胞瘤、转移性乳腺肿瘤和8例胶质母细胞瘤中的7例中，甘氨酸合成明显。GS，谷氨酰胺合成酶。
图3
图3。一例WHO III级星形细胞瘤患者输注[U-13C] 8克/小时的葡萄糖
（a）术前T1加权钆后轴位图像显示右侧颞叶结节状强化。（b）从切除标本制备的组织切片的苏木精和伊红染色。细胞性：约80%的肿瘤细胞核和约20%的非肿瘤细胞细胞核（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞）。（c）血浆葡萄糖（Glc）浓度升高的时间过程。这位患者接受了8克[U-13C] 葡萄糖，然后输注8g/hr。在150到200分钟（蓝色条）之间取出肿瘤组织样本，并在采集最后一个肿瘤样本后，即最后一个血浆样本前30分钟停止输注。（d）质子解耦13肿瘤组织的核磁共振波谱。缩写：T、 由于谷氨酸或谷氨酰胺在碳2、3和4中富集而形成三重态。赋值和其他缩写与图1中的相同。
图4
图4。GBM患者输注[U后的肿瘤葡萄糖代谢-13C] 8克/小时的葡萄糖
a、，术前T1加权钆后矢状位图像显示左颞叶病变增强。b、， 18FDG-PET扫描显示摄取18T1增强对应区域的FDG。c、，肿瘤样本的代表性苏木精和伊红染色切片（200倍放大）显示了GBM的特征。样本中几乎100%的活细胞是肿瘤细胞。日期：，百分比13血浆葡萄糖（Glc）中的C富集。该患者接受了8g丸，然后每小时8g输注[U-13C] -葡萄糖。请注意，该患者患有类固醇诱导的高血糖，这导致血糖最终浓度相对较低。蓝色条对应于肿瘤样本的去除。e、，质子解耦13从肿瘤中提取的代谢产物的C NMR光谱。赋值和缩写与图1中的相同。
图5
图5。血糖浓度与[1,2含量的相关性-13C] 肿瘤TCA循环中的乙酰辅酶A
13通过质谱法测定每个患者在肿瘤取样时间附近的血糖中的C富集。该值与Fc3的值（即进入TCA循环的乙酰辅酶A的分数13在两个碳上都标记有C，[1,2-13C] 乙酰辅酶a）通过非稳态分析从每个肿瘤光谱中测定。请注意，在每个患者中，13血浆葡萄糖中C的富集度远远超过Fc3。蓝色符号来自两名胶质母细胞瘤患者，使用每小时4克的[U-13C] -葡萄糖（Fc3无法根据根据本方案输注的第三名患者的频谱计算）。黑色符号来自5名胶质母细胞瘤患者，使用8克[U-13C] -葡萄糖，然后每小时输液8克。红色符号为WHO III级星形细胞瘤患者，绿色符号为两名脑转移患者。
图6
图6。转移性乳腺癌患者的肿瘤葡萄糖代谢
包括术前成像（a）钆后T1加权冠状位图像显示右侧小脑巨大孤立性肿块（b） 18FDG-PET扫描显示摄取18质量内的FDG。（c）从切除标本制备的组织切片的苏木精和伊红染色。免疫过氧化物酶染色显示，乳腺癌细胞中的乳腺珠蛋白和BRST-2（未显示）表达与乳腺起源一致。这个肿瘤对HER-2型雌激素和孕激素受体表达阴性。肿瘤细胞数>99%。（d）质子去耦13肿瘤的核磁共振波谱。赋值和缩写与图1中的相同。
图7
图7。一例转移性非小细胞肺癌患者的肿瘤葡萄糖代谢
（a）术前影像学包括T1加权钆后轴位影像，显示右侧枕部巨大肿块。（b）从切除标本制备的切片的苏木精和伊红染色。免疫过氧化物酶染色显示肿瘤细胞（未显示）中甲状腺转录因子-1（TTF-1）的表达，与肺部来源一致。肿瘤细胞数约为95%。（c）质子解耦13肿瘤的核磁共振波谱。赋值和缩写与图1中的相同。
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