Klf15 orchestrates circadian nitrogen homeostasis

doi:10.1016/j.cmet.2012.01.020

。2012年3月7日；15(3):311-23.

doi:10.1016/j.cmet.2012.01.020。

Klf15协调氮的昼夜平衡

附属公司

PMID： 22405069
预防性维修识别码：项目经理3299986
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2012.01.20

Klf15协调氮的昼夜平衡

达尔文·杰亚拉吉等。单元格元。 2012。

。2012年3月7日；15(3):311-23.

doi:10.1016/j.cmet.2012.01.020。

附属

¹凯斯心血管研究所，哈灵顿心脏和血管研究所，医学部，西储大学，克利夫兰，俄亥俄州44106，美国。

PMID： 22405069
预防性维修识别码：项目经理3299986
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2012.01.20

摘要

在整个系统发育过程中观察到氮稳态的日变化。但是，这些是否是内源性节律，如果是，将氮稳态与昼夜节律联系起来的分子机制尚不清楚。在这里，我们提供了证据表明，时钟依赖的外周振荡器，Krüppel-like factor 15转录协调参与哺乳动物氮稳态的多种酶的节律表达。特别是，Krüppel-like factor 15缺陷小鼠没有明显的氨基酸节律，氨对尿素解毒的节律性受损。在外部线索中，喂食在调节Krüppel-like factor 15节律和氮稳态中起主导作用。此外，当所有行为、环境和饮食线索在人类中得到控制时，氮稳态表现出内源性昼夜节律。因此，在哺乳动物中，氮稳态表现出昼夜节律性，并由类Krüppel因子15调控。

PubMed免责声明

数字

**图1。*Klf15型*显示24小时周期，由核心时钟机械驱动**
（a）*Klf15型*WT小鼠肝脏的mRNA积累（n=5个时间点）。（b） WT和*Klf15型*-没有肝细胞核。（c）三个重复的KLF15蛋白密度测定。（d）*Klf15型*-CLOCK/BMAL1以剂量依赖的方式诱导荧光素酶，插图说明了*Klf15型*启动子（−5 kb）。（e）*Klf15型*WT和*Bmal1型*KO肝脏。（g）（h）BMAL1在*Klf15型*启动子（n=3/时间点）。数据表示为平均值±SEM。

**图2。氮稳态表现出24小时周期性，由*Klf15，*在小鼠中**
（a–d）将小鼠置于恒定黑暗中38小时后，在一个昼夜周期内每四小时测量一次血浆总氨基酸库、丙氨酸、支链氨基酸和尿素（n=5个时间点）。数据是双标图，ANOVA用于确定节律性。（e） WT和*Klf15型*-空白小鼠（每组4只）。（f） WT和*Klf15型*-空白小鼠（每组4只）。（g，h）血浆总AA池、WT尿素和*Klf15型*-空白小鼠在L/D下每四小时测量一次，并用双标图说明节律性（每组每个时间点5只）。数据表示为平均值±SEM。

**图3。*Klf15型*调节有节奏的氨基酸利用**
示意图说明了氨基酸“葡萄糖-丙氨酸循环”的组织间运输和利用。（a，b）骨骼肌*中高音*和*B类别2*以WT和*吉隆坡15*-空白小鼠（n=4只/组/时间点）。（c，d）WT和*Klf15型*-空白小鼠（n=5只/组/时间点）（e）WT和*Klf15型*-空白小鼠（n=5只/组/时间点）。（f） KLF15的ChIP开启*中高音*启动子（n=3/时间点）。（#p<0.05，在WT和*Klf15型*-null）。数据表示为平均值±SEM。

**图4。*Klf15型*调节有节奏的含氮废物排泄**
示意图说明了含氮废物的排泄，即“尿素循环”。（a，b）血浆谷氨酸、WT中的氨和*Klf15型*-空白小鼠（n=5只/组/时间点）。（c）*Otc公司*以WT和*Klf15型*-零肝（n=4个/组/时间点）。（d） WT和*Klf15型*-空白小鼠（n=5只/组/时间点）。（e）从WT和KLF15-null小鼠的肝线粒体提取物中测定的OTC酶活性（每组4只）。（f，g）WT和KLF15-null小鼠的尿素和氨尿水平（每组5只）。（h） KLF15的ChIPOtc公司启动子（n=3/时间点）。（#p<0.05，在WT和*Klf15型*-null）。（i–k）神经行为测试结果（i）Y迷宫，工作记忆测试（每组3个）（j）背景变化（海马功能）和线索改变（杏仁核功能）期间的恐惧条件反射（每组8个）和（k）Morris水迷宫测试，海马功能测试（每组8次）。数据表示为平均值±SEM。

**图5。喂食改变*Klf15型*表达与氮稳态**
在ad-libium或仅限光相（ZT3-ZT9）喂养一个月后：（a，b&c）肝脏表达*时钟、Per2和Cry1*，（d，e）肝脏和骨骼肌的表达*Klf15型*，（f，g&h）血浆AA、氨和尿素总浓度（I，j）骨骼肌*中高音*和*B类别2*表达（k）肝脏表达*Otc公司*（l，m，n&o）血浆鸟氨酸、丙氨酸、支链氨基酸、胰岛素（每组每个时间点n=5）。数据表示为平均值±SEM。

**图6。WT和*Klf15型*-对高蛋白饮食的零适应**
在一周的高蛋白饮食（70%酪蛋白）或正常饮食（18%蛋白质）后*Klf15型*-null（a）血糖（每组5个），（b）血浆氨基酸，（c，d）肝脏表达*Klf15，Alt*、Otc（d）血浆氨和（e）血浆尿素。数据表示为平均值±SEM。

**图7。人体内生昼夜氮稳态**
在强制去同步方案期间，人类空腹血浆总氨基酸库、丙氨酸、BCAA和尿素表现出内源性昼夜节律。余弦模型（黑线）和95%置信区间（灰色区域）基于混合模型分析，并使用精确的昼夜相位数据。为了证明这些模型充分符合实际数据，我们还绘制了每个人60个昼夜节律窗口乘以组平均值的比例变化图，并带有SEM误差条（带误差条的开圆圈）。数据被双重绘制，以帮助可视化节奏。较低的X轴，以度为单位的昼夜节律相位，拟合的核心体温最低值为0度，360度等于个体的昼夜节律周期（组平均24.09h）；顶部X轴，这些个体对应的平均时钟时间；垂直虚线，芯体温度最低；水平灰色条，对应入院前两周的平均习惯性睡眠发作。

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1. Balandreau JP，Millier CR，Dommergues YR.田间固氮酶活性的日变化。应用微生物。1974;27:662–665.-项目管理咨询公司-公共医学
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1. 布鲁斯南ME，布鲁斯南JT。肝脏谷氨酸代谢：2个肝细胞的故事。美国临床营养学杂志。2009;90:857S–861S。-公共医学
1. D'Antona G、Ragni M、Cardile A、Tedesco L、Dossena M、Bruttini F、Caliaro F、Corsetti G、Bottinelli R、Carruba MO等。补充支链氨基酸可促进中年小鼠的存活并支持心肌和骨骼肌线粒体的生成。细胞代谢。2010;12:362–372.-公共医学
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