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。2012年7月；32(7):1207-21.
doi:10.1038/jcbfm.2012.25。 Epub 2012年3月7日。

神经血管单位的病理生理学：疾病原因还是后果？

Danica B Stanimirovic公司 1, 阿隆·弗里德曼
附属公司
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神经血管单位的病理生理学：疾病原因还是后果？

Danica B Stanimirovic公司等。 大脑血流代谢杂志。 2012年7月。

摘要

神经血管单位（NVU）的病理生理学是常见的神经系统疾病。NVU病理生理学的典型特征包括组织缺氧、炎症和血管生成激活，以及NVU的细胞（脑内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、炎症细胞和神经元）和非细胞（基底层）成分之间复杂分子相互作用的启动，共同导致血脑屏障通透性增加、脑水肿、神经血管脱钩、神经功能障碍和损伤。脑血管室在疾病发病机制中的重要作用的证据引发了对原发性血管事件是否是神经疾病的病因的争论，而不仅仅是由原发性神经病理学来源招募的参与者？虽然一些遗传性和后天性脑血管病可能被认为是该病神经症状的主要原因，但流行病学研究表明，血管疾病和痴呆（包括阿尔茨海默病）以及偏头痛和癫痫之间存在高度的共病性，提示原发性血管病变可能是导致这些疾病中神经元功能障碍或变性的病因。这篇综述聚焦于最近的假说和证据，表明NVU的病理生理学可能是该疾病的神经病理学和随后的神经表现的触发因素。

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图1
图1
神经血管单位（NVU）重组对致病性刺激的反应。NVU的高度结构化多细胞解剖结构（如右上插图所示）在对致病性刺激（如组织缺氧）的反应中发生了深刻的变化，如下图所示。随后导致神经元损伤的“事件序列”包括星形胶质细胞和周围细胞表达和释放促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF），以及大脑内皮细胞中其受体的上调，刺激内皮细胞增殖和迁移，导致紧密连接中断，血脑屏障（BBB）通透性增加。迁移的内皮细胞和周细胞释放金属蛋白酶导致基底膜蛋白水解破坏，细胞外基质的促血管生成分解产物额外释放。伴随着血清蛋白和水通过破坏的血脑屏障流入，导致血管源性水肿，其进一步断开NVU内的蜂窝交互；有毒血清成分导致星形胶质细胞活化。活化星形胶质细胞和内皮细胞的炎症介质的上调和分泌刺激内皮细胞中粘附分子的表达和炎症细胞向大脑的募集。白细胞和活化的血管周细胞释放的活性氧和蛋白酶会对神经元造成氧化损伤。神经元的继发性损伤，如果持续或反复发生，可能会导致神经元投射物从NVU分离，解偶联，继而退行性变。所描述的一些事件及其表现发生在脑微循环树的特定部位：小动脉水平的解耦、毛细血管水平的血脑屏障破坏以及毛细血管后微静脉水平的白细胞募集。
图2
图2
细胞相互作用与神经血管单元（NVU）的发育、成熟和功能反应有关。目前的理解是通过标准Wnt介导周细胞与内皮细胞的相互作用/β-连环蛋白信号传导是中枢神经系统（CNS）特异性血管形态发生、血脑屏障（BBB）特化和发育过程中的维持的核心。虽然星形胶质细胞提供营养影响，参与诱导和维持BBB功能，但其主要作用是在内皮细胞和神经细胞之间建立代谢和功能联系，从而导致神经血管耦合和局部脑血流调节。周细胞通过对周围细胞释放的血管活性刺激的收缩或舒张反应来促进血流调节。
图3
图3
阿尔茨海默病神经变性的血管假说。体内平衡失调的早期触发因素是常见的血管危险因素，包括年龄、高血压和胆固醇，导致动脉粥样硬化疾病和微血管纤维化。这些变化的功能后果是慢性低灌注，引发神经血管重构级联。淀粉样蛋白的异常清除-β（A）β)通过血脑屏障（BBB）启动A的“种子”积累β在大脑和脑血管中，内皮细胞衰老和适应性血管生成反应受损使慢性缺氧持续存在，共同导致Aβ轻度认知障碍的负担和临床症状。随后加速的突触丢失和神经变性，再加上进行性血管病理学，导致进展性疾病的晚期认知功能丧失。
图4
图4
目前对淀粉样蛋白的理解-β（A）β)通过血脑屏障（BBB）运输。可溶性Aβ脑血脑屏障外排主要由脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导；LRP1在衰老和阿尔茨海默病中表达下降，导致大脑Aβ间隙减小导致的堆积。A类β与ApoE和ApoJ的复合物可以分别通过LRP家族的其他成员LRP8和LRP2从大脑中消除，但这些转运系统的容量及其年龄依赖性调节尚不清楚。而管腔P-糖蛋白（Pgp）在aβ外排已经被提出，LRP1和Pgp之间的分子机制和潜在的“协作”仍然不确定。A类β从大脑运输到循环中结合可溶性LRP（sLRP），并通过复合物的肝脏降解被清除。A的脑蓄积β也可能是循环A流入量增加所致β; 参与这一过程的主要受体是RAGE（晚期糖基化受体）。A类β与ApoJ的复合物也可以通过LRP2（gp330/Megalin）转运到大脑中，尽管由于ApoJ高循环水平的受体饱和，此途径的容量显著降低。脑内皮细胞ABCG2（BCRP）限值Aβ从外围隔间流入。A的扰动平衡β通过BBB的流入和流出可以作为治疗靶点，以减少大脑中的淀粉样蛋白负荷；例如，大脑输送抗-A抗体β抗体复合物可溶性脑Aβ; 免疫复合物Aβ然后通过两个LRP1（识别Aβ-然后通过FcRn（识别抗体的Fc结构域），在老龄动物中更为重要，因为血管LRP1的表达随着年龄的增长而下降。
图5
图5
血脑屏障（BBB）通透性改变触发癫痫发生的机制。血脑屏障破坏部位血清蛋白的脑内流入，特别是白蛋白和凝血酶的脑内涌入，触发了深刻的星形细胞反应。星形胶质细胞通过转化生长因子（TGF）内化白蛋白β受体和该过程触发钙依赖信号，导致转录变化；因此，钾内向整流因子、Kir4.1和谷氨酸转运体被下调，而细胞因子被星形胶质细胞上调和释放。因此，钾和谷氨酸的突触缓冲减少，导致神经元活动期间的兴奋性增加，并改变神经元网络反应，导致癫痫发生。
图6
图6
脑内皮细胞糖萼作为神经血管损伤循环生物标志物和治疗靶点的来源。脑内皮细胞（BEC）糖萼是一层非常厚的糖残基，糖残基装饰糖脂、膜和吸附的糖蛋白和蛋白聚糖，覆盖BEC的管腔衬里，参与神经血管单元（NVU）的基本功能（即血脑屏障通透性、血流控制、与炎症细胞和免疫细胞的相互作用，作为吸附生长因子、血栓形成和血管生成的来源）。通过缺氧或炎症刺激激活膜蛋白酶，BEC糖盏组分（蛋白质、蛋白质的糖基化片段、糖基化脂质、低聚糖等）迅速“脱落”到循环室中，创建了一个独特的内皮衍生生物标志物库，可用于评估NVU和大脑病理。内脏BEC（糖类）蛋白，例如粘附分子和转运蛋白，是系统可获得的成像和治疗靶点，用于评估和修改NVU在疾病中的功能。
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