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.2012年3月4日；18(4):572-9.
doi:10.1038/nm.2667。

巨噬细胞衍生Wnt反对Notch信号传导以确定慢性肝病中肝祖细胞的命运

卢克·博尔特 1, 奥利维尔·戈瓦雷, 汤姆·G·伯德, 索里娜·拉杜列斯库, 普拉卡什·拉马钱德兰, 安东内拉·佩利科罗, 瑞秋·A·里奇韦, Sang Soo Seo先生, 巴特·斯佩, 尼科·范·罗伊扬, 欧文·桑索姆, 约翰·P·伊雷代尔, 萨利·洛威尔, 塔妮娅·罗斯卡姆斯, 斯图亚特·福布斯
附属公司

巨噬细胞衍生Wnt反对Notch信号传导以确定慢性肝病中肝祖细胞的命运

卢克·博尔特等。 自然·医学. .

摘要

在慢性损伤期间，一群双功能肝祖细胞（HPC）被激活，以再生胆管细胞和肝细胞。在此，我们在人类疾病肝脏和小鼠导管反应模型中显示，Notch和Wnt通过与活化的肌成纤维细胞或巨噬细胞的相互作用来传递HPC的直接规范。特别是，我们发现在胆道再生过程中，肌成纤维细胞表达的Jagged 1（一种Notch配体）促进了HPCs中的Notch信号传导，从而促进了它们对胆管细胞的胆道特异性。另外，在肝细胞再生过程中，巨噬细胞吞噬肝细胞碎片诱导Wnt3a表达。这导致了附近HPCs中典型的Wnt信号传导，从而维持了Numb（一种细胞命运决定因素）在这些细胞中的表达，并促进了它们对肝细胞的特异性。通过这两种途径，可以促进慢性肝损伤期间成人实质的再生。

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数字

图1
图1。HPC生态位的空间调控依赖于成人疾病模式
(一)上部显微照片：健康成人肝脏，panCK阳性mHPC，F4/80阳性巨噬细胞，αSMA阳性肌成纤维细胞，血管周围有胶原-1。在胆道再生（中间显微照片）中，αSMA阳性肌成纤维细胞以及胶原-I环绕mHPC、PT周围的F4/80巨噬细胞，但与mHPC无关。在肝细胞（低倍显微镜）损伤期间，mHPC与F4/80阳性巨噬细胞和弥漫性αSMA阳性肌成纤维细胞相关，mHPCs周围胶原沉积很少。(b条)mHPC生态位的三维重建。mHPC（红色，用白色箭头表示）在胆道和肝细胞再生中分别作为mHPC的假导管或弦扩张。在胆道再生过程中，mHPC与靠近mHPC和巨噬细胞（蓝色）之间的门脉的肌成纤维细胞（绿色）密切相关。在肝细胞再生过程中，肌成纤维细胞（绿色）和mHPC（红色）几乎没有联系，巨噬细胞（蓝色）与mHPC密切相关。(c（c）)向3-D结构中添加胶原蛋白-I表明，mHPC和巨噬细胞之间存在细胞外屏障，在胆道损伤和再生过程中，这种屏障比肝细胞损伤和再生更为突出。
图2
图2。Notch通路的调制在体外和体内影响胆道再生
(一)肝细胞和胆道疾病孤立导管反应中NOTCH信号通路成分的mRNA表达。胆道疾病期间NOTCH2和JAGGED1的免疫组织化学阳性（上部显微照片），但在肝细胞再生中仅检测到NOTCH2蛋白（下部显微照片）。(b条)胆道（上显微照片）和肝细胞（下显微照片）再生小鼠模型中Notch通路的表达；EpCAM阳性胆道树中的Notch1蛋白（红色）（绿色）和周围导管基质αSMA阳性成纤维细胞中的Jagged1（红色）。(c（c）)在mHPC和肌成纤维细胞直接共培养中用DAPT抑制Notch通路后Notch靶点和肝脏富集转录因子的mRNA表达在体外(d日)DAPT治疗动物中mHPC绝对数的量化体内与车辆单独控制相比。(e（电子）)从DAPT治疗的动物与单纯载体对照组分离的mHPC中Notch通路靶点和肝脏富集转录因子的表达.数据表示为平均值±S.E.M*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001. 人类：PBC/PSCn个=10 HCVn个= 6. 小鼠CDEn个=4 DDCn个= 4. 比例尺=50μm
图3
图3。Numb抑制Notch信号通路并允许肝细胞分化
(一)从HCV或PSC/PBC疾病模式分离的人类导管反应中NUMB mRNA的表达和NUMB蛋白的存在（白色箭头）或不存在（黑色箭头）。(b条)小鼠Numb蛋白在健康肝脏和肝细胞再生过程中的表达（黑色箭头），突出显示了胆道再生过程中mHPC中Numb的丢失（红色箭头）；这些变化反映在来自分离的mHPCs的Numb mRNA表达水平中。(c（c）)Wnt3a刺激时分离的mHPC中Hnf4α和Numb的表达水平在体外Numb蛋白（绿色）可通过免疫组织化学在mHPC BMOL细胞系中识别。(d日)Numb、Notch通路靶点和肝脏富集转录因子的表达对Numb RNAi的响应，使用第二个独立的Numb序列可以看到类似的影响（补充图3b）。数据表示为平均值±S.E.M*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001. 人类：PBC/PSCn个=10 HCVn个= 6. 小鼠CDEn个=4 DDCn个= 4. 比例尺=50μm。体外n= 12.
图4
图4。Wnt通路驱动mHPC从胆道命运进入肝细胞表型
(一)显微照片显示肝细胞和胆道再生过程中mHPC细胞核Ctnnb1的免疫组化。肝细胞与胆道再生mHPC中典型Wnt靶点Axin2、Myc、Sox9和Twist1的相对表达。(b条)在含有Ctnb1的Krt19–Cre表达细胞中稳定的Ctnnb1（黑箭头）的免疫组织化学Δ示例3或Ctnnb1重量轨迹。中央显微照片显示Ctnb1肝细胞中的细胞核Δ示例3突变体或Ctnnb1重量胆道损伤后（插图）；用核Ctnnb1定量携带Ctnnb的动物肝细胞Δ示例3与Ctnnb1相比重量数据表示为平均值±S.E.M*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001.CDEn个=4 DDCn个=4，Wnt3a处理的HPCsn个=6，联邦BMDMn个=6，LRP5/6n个= 4 – 6. 比例尺=50μm
图5
图5。巨噬细胞是再生成人肝脏中典型Wnt配体的来源
(一)从健康动物和接受胆道或肝细胞再生的动物分离的F4/80阳性巨噬细胞中典型配体Wnt3a的表达。肝细胞再生期间，Wnt3a蛋白（红色）定位于mHPC（绿色）附近的单核细胞周围(b条)用肝细胞碎片、乳胶珠或脂质体培养的巨噬细胞定量Wnt3a和Wnt7a的表达在体外. (c（c）)在rhWIF1或单独载体存在下，吞噬后巨噬细胞和mHPC共培养中Wnt通路靶点和肝脏富集转录因子的基因表达分析。数据表示为平均值±S.E.M*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001.CDEn个=4 DDCn个=4，联邦BMDMn个=6，共培养n个= 12. 比例尺=25μm
图6
图6。巨噬细胞的消融体内mHPC重新规范的结果
(一)在有或无巨噬细胞的情况下，肝细胞再生过程中的上面板panCK阳性mHPC；下面板，在有或无巨噬细胞的肝细胞再生过程中，Ctnb1在mHPC中的定位。(b条)与PBS对照组相比，从巨噬细胞耗竭动物分离的mHPC中Wnt通路靶点和肝脏富集转录因子的转录表达(c（c）)耗尽巨噬细胞或对照的肝脏mHPC中Hnf1β（上面板）和Hnf4α（下面板）的显微照片。这种阳性被量化为对照组与巨噬细胞耗竭组动物Hnf1β或Hnf4α阳性细胞的绝对数量（分别为上直方图和下直方图）。数据表示为平均值±S.E.M*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001. 氯膦酸脂质体及其控制n个= 10. 比例尺=100μm
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