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.2012年8月;56(2):622-31.
doi:10.1002/hep.25679。 Epub 2012年6月11日。

zeste同源物2增强子表观遗传学沉默多个肿瘤抑制microRNA以促进肝癌转移

附属公司

zeste同源物2增强子表观遗传学沉默多个肿瘤抑制microRNA以促进肝癌转移

Sandy Leung-Kuen Au公司等。 肝病学. 2012年8月.

摘要

表观遗传改变和microRNA(miRNA)调控解除在肝细胞癌(HCC)中很常见。组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)三甲基化酶是玉米同系物2(EZH2)的增强子,它介导基因表达的表观遗传沉默,在人类癌症中经常上调。在这项研究中,我们旨在阐明EZH2上调在miRNA解除调控和肝癌转移中的意义。首次在38对原发性肝癌及其相应的非肿瘤肝脏中检测了总共90个表观遗传调控因子的表达。我们确定EZH2及其相关的多梳抑制复合物2(PRC2)是原发性肝癌样本中最显著的表观遗传调节因子之一。其次,69.5%(41/59)的原发性HCC证实了EZH2的上调。临床病理学上,EZH2上调与HCC进展和多种HCC转移特征有关,包括静脉浸润(P=0.043)、直接肝脏浸润(P=0.014)和肿瘤包膜缺失(P=0.043)。我们进一步证明,肝癌细胞系中EZH2的敲除降低了三甲基化H3K27的整体水平,并抑制了肝癌体外运动和裸鼠模型中的肺转移。通过询问EZH2敲低细胞系和原发性HCC样本中的miRNA表达谱,我们确定了在人类HCC中被EZH2表观遗传学抑制的miRNA亚群。这些包括特征良好的肿瘤抑制miRNA,如miR-139-5p、miR-125b、miR-101、let-7c和miR-200b。通路富集分析揭示了这些EZH2沉默的miRNAs在调节细胞运动和转移相关通路中的共同调节作用。我们的研究结果表明,EZH2通过表观遗传沉默多种肿瘤抑制miRNA发挥其促转移功能。

结论:我们的研究表明,EZH2表观遗传学沉默了负调控肝癌转移的多个miRNA。

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