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.2012年2月15日；483(7390):479-83.
doi:10.1038/nature10866。

IDH1突变足以建立胶质瘤高甲基化表型

塞文·图尔坎 1, 丹尼尔·罗勒, 阿努杰·戈卡, 洛根·A·沃尔什, 方芳, 埃姆鲁拉·伊尔马兹, 卡尔·坎波斯, 阿米达·W·M·法比尤斯, 赵璐, 帕特里克·S·沃德, 克雷格·B·汤普森, 安德鲁·考夫曼, 奥尔加·古里亚诺娃, 罗斯·莱文, 阿德里安娜·赫古伊, 艾格妮斯·维亚尔, Luc G T Morris公司, 杰森·特胡斯（Jason T Huse）, 英戈·K·梅林霍夫, 蒂莫西·A·陈
附属公司

IDH1突变足以建立胶质瘤高甲基化表型

塞文·图尔坎等。 自然. .

摘要

全基因组遗传和表观遗传学改变对癌症的发展都至关重要，但人们对这些异常的相互依赖性知之甚少。胶质母细胞瘤和其他具有CpG岛甲基化表型（CIMP）的癌症构成了具有广泛表观基因畸变和独特生物学特性的肿瘤子集。胶质瘤CIMP（G-CIMP）是肿瘤致病性的强大决定因素，但G-CIMP的分子基础尚未解决。在这里，我们表明，一个单一基因的突变，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1），通过重塑甲基体建立G-CIMP。这种重塑导致甲基组和转录组的重组。对大量中间粒型胶质瘤的表观基因组的检查显示出明显的G-CIMP表型，该表型高度依赖于IDH突变的存在。将突变型IDH1引入原代人类星形胶质细胞会改变特定组蛋白标记，诱导广泛的DNA超甲基化，并以与G-CIMP阳性低级别胶质瘤中观察到的变化相一致的方式重塑甲基体。此外，突变型IDH1引起的表观遗传学改变激活了关键基因表达程序，表征了G-CIMP阳性的神经前胶质母细胞瘤而非其他胶质母细胞肿瘤的特征，并预示着生存率的提高。我们的研究结果表明，IDH突变是胶质瘤CIMP的分子基础，为理解这些胶质瘤的肿瘤发生提供了框架，并强调了人类癌症中基因组和表观基因组变化之间的相互作用。

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图1
图1。将突变型IDH1导入人星形胶质细胞重塑甲基体
一，野生型和突变型IDH1（R132H）在永生化人类星形胶质细胞中的表达（第5代）。b条突变体IDH1而非野生型（WT）IDH1在人类星形胶质细胞中的过度表达导致2-HG的产生。误差条显示1个标准偏差（s.d.）(n个= 2).c（c）对野生型IDH1表达、突变型IDH1-表达（R132H）和亲代（对照）细胞系的甲基组数据的自组织映射（SOM）分析显示，与亲代细胞相比，突变型IDH2-表达和野生型IDH2表达星形胶质细胞中甲基组的变化。镶嵌图案是来自不同时间点的假彩色SOM（P表示通道数）。瓷砖颜色表示质心的甲基化水平。d日，层次聚类显示表达IDH1的星形胶质细胞的甲基组与亲代星形胶质细胞甲基组的差异。MUT，突变体；PAR，父母。e（电子），热图显示IDH1突变星形胶质细胞和亲代星形胶质细胞中10678个最显著的差异甲基化探针（ANOVA）（第2段和第40段）。色标表示β值。（f），突变型和野生型星形胶质细胞差异甲基化动力学。误差条表示四分位范围(n个= 2).
图2
图2。LGG的全球表观遗传学分析揭示了G-CIMP对IDH突变的依赖性
一，G-CIMP的识别K（K）-指LGG样本的一致聚类。使用变异最多的探针（9711个探针，前2%）进行无监督聚类。肿瘤的排列顺序与x个和年轴。G-CIMP状态由黑白条指示。共识指数值的范围为0到1，0表示不同（白色），1表示相似（红色）。K（K）=2由洛伦兹曲线确定。b条，同一探针的二维（2D）层次聚类，确定了相同的两个簇。每一行代表一个肿瘤，每一列代表一个探针。CIMP和IDH突变状态由色码表示。每个探针的DNA甲基化水平（β值）由色标表示（红色，甲基化；蓝色，非甲基化）。只使用了癌症特异性事件。c（c）纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）患者的卡普兰-迈耶生存曲线(n个=72），LGG（II级和III级）。d日受体操作特征（ROC）曲线，比较LGG中G-CIMP状态与MGMT甲基化或MGMT表达状态的敏感性和特异性。曲线下方的区域在插图中注明。如方法所述，测定G-CIMP、MGMT甲基化和MGMT表达。
图3
图3。印尼盾1突变直接产生G-CIMP肿瘤中的甲基化模式
一LGG的甲基体和转录体是不同的。所有甲基化探针（左）和表达探针（右）的LGG肿瘤PCA图(n个= 52). PC，主要部件。b条星爆图（左），用于DNA甲基化和基因表达的比较。日志10（FDR修正对值）绘制了DNA甲基化的β值(x个轴）和基因表达(年轴）。黑色虚线表示FDR调整对值为0.05。红点表示G-CIMP+LGG与G-CIMP−LGG中下调和高甲基化的基因。蓝色点表示低甲基化和上调基因。为G-CIMP关联分析的所有CpG基因座的火山图（右）。G-CIMP+和G-CIMP-肿瘤之间DNA甲基化的β值差异沿x个轴。这个对G-CIMP+和G-CIMP−肿瘤之间的值绘制在年轴（−log10比例）。红色表示探针明显不同。c（c），突变体IDH1表达星形胶质细胞中的高甲基化位点与G-CIMP+LGG之间的一致性。GSEA显示IDH1突变星形胶质细胞中鉴定的730个高甲基化独特CpG位点与G-CIMP+胶质瘤中存在的位点之间显著富集（第2代和第40代之间的方差分析）。以色标显示的GSEA相关性。ES，富集分数；FDR，错误发现率；FEWR，家庭错误率；NES，归一化富集分数；标称标称值对值。d日，IDH突变星形胶质细胞中的差异甲基化正确地将人类LGG中的G-CIMP分类。用顶变探针对81例人脑胶质瘤进行二维无监督分层聚类(n个=10000）来自突变的IDH1星形胶质细胞。肿瘤显示在年轴，沿x个轴。每个探针的甲基化（β值）用色标表示。由星形胶质细胞衍生数据确定的G-CIMP分类由左侧的颜色条表示。e（电子），伦勃朗数据库中115例II级或III级胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线，按CIMP状态分组。对由日志等级计算的值。
图4
图4。IDH1突变诱导的胶质瘤表观基因组改变的功能意义
一，星形胶质细胞中突变IDH1和LGG中G-CIMP调节的转录程序的一致性。对显著性值显示在x个轴。黄线表示重要性阈值(对= 0.05).b条突变体IDH1导致自我更新和干细胞特性标记的表达。左，突变IDH1导致巢蛋白表达。P表示通道编号。没错，突变型IDH1的表达促进了神经圈表型的采用。表达IDHR132H或IDH1野生型的星形胶质细胞（第15代）用于神经球分析。误差条表示1 s.d**对< 0.01 (t吨-测试）。c（c），IDH1-突变表达的人类星形胶质细胞组蛋白标记的改变。左图显示了使用所示抗体的western blot结果。星形胶质细胞来自第27段。右，代表性高甲基化基因的指定组蛋白标记的ChIP。误差条表示1 s.d*对< 0.05.d日突变体IDH1抑制人类星形胶质细胞中5hmC的产生。左边，突变型IDH抑制星形胶质细胞中TET2依赖性5hmC的产生。亲代星形胶质细胞感染慢病毒，慢病毒引导TET2催化结构域和绿色荧光蛋白（GFP）±突变体IDH1的表达。显示了5hmC的FACS分析。没错，表达IDH R132H的星形胶质细胞（第10代）比不表达IDH突变体的星形胶质胶质细胞具有更少的5hmC。
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