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.2012年4月5日；4（3）：e00082。
doi:10.1042/AN20120010。

作为原发性胶质瘤的神经系统疾病：对神经中心主义的重新评估

阿列克谢·维尔克拉茨基 1, Michael V Sofroniew公司, 阿尔比·梅辛, 尼哈尔·德拉内罗, 大卫·雷姆, 何塞·朱利奥·罗德里格斯, Maiken Nedergaard公司
附属公司
审查

作为原发性神经病变的神经系统疾病：对神经中心主义的重新评估

阿列克谢·维尔克拉茨基等。 ASN神经. .

摘要

人类大脑的疾病几乎普遍归因于神经细胞的功能障碍或丢失。然而，在过去十年中，大量的工作拓展了我们对星形胶质细胞在中枢神经系统（CNS）中的作用的观点，该分析表明星形胶质细胞对许多（如果不是所有的话）神经疾病的发生和传播都有贡献。星形胶质细胞为神经元和少突胶质细胞提供代谢和营养支持。在这里，我们将努力对该领域的进展进行广泛的综述，并提出这样的观点，即在急性损伤（如缺血）的情况下，等位星形胶质细胞功能的丧失会导致神经元的急性丧失，然而，星形胶质细胞在数月至数年的时间内发生更轻微的功能障碍，会导致癫痫和神经退行性疾病中神经元的逐渐丧失。目前临床上使用的大多数治疗药物都是针对神经元受体、通道或转运体。未来的治疗工作可能会受益于对星形胶质细胞支持性稳态功能的更有力关注。

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数字

图1
图1。星形胶质细胞的一般病理生理学
星形胶质细胞中表达的同源性级联控制CNS同源性的各个方面，包括细胞外离子同源性（K+通过K缓冲红外通道、Na/K泵和K转运蛋白），调节水的运动和分布（通过水通道蛋白和连接蛋白），控制神经递质的细胞外浓度（通过专用转运蛋白）并提供主要的活性氧清除系统。在病理条件下，同样的系统可能会导致大脑损伤。水转运失败会引发脑水肿，神经递质转运体的逆转会导致谷氨酸兴奋性毒性，钾不足+缓冲促进神经细胞的进一步过度兴奋和抑郁的传播，连接蛋白成为死亡信号的管道。
图2
图2。小鼠大脑皮层星形胶质细胞和不同类型反应性星形胶质细胞的出现
图像显示中间丝蛋白GFAP的免疫组化，它显示了细胞骨架。(A类)在健康的大脑皮层，一些但不是所有的星形胶质细胞表达可检测到的GFAP水平；细胞体小，细胞骨架薄，主要局限于细胞突起的近端。(B类)作为对注入侧脑室的细菌抗原脂多糖（LPS）的反应，皮质星形胶质细胞变得中度反应，GFAP表达上调，现在在所有星形胶质细胞中都可以检测到。此外，星形胶质细胞胞体肥大，干突起和相关细胞骨架肥大。然而，没有星形胶质细胞增殖，单个细胞继续尊重其各自的非重叠区域。(C类)当严重的创伤性损伤造成组织坏死和炎性细胞浸润的损伤（L）时，星形胶质细胞不仅会发生反应，而且会在损伤附近增殖，形成一个疤痕边缘致密的疤痕（SB）它由许多新生成的星形胶质细胞组成，这些星形胶质细胞没有表现出单独的结构域，而是有许多重叠和混合的过程。所有图像的放大倍数都相同。比例尺=20μm（照片由Sofroniew实验室提供）。
图3
图3。亚历山大病小鼠模型脑组织GFAP免疫染色显示脑室周围有丰富的罗森塔尔纤维
脑室周围白质GFAP免疫组化研究(A类)野生型或(B类,C类)表达GFAP的R76H或R236H突变形式的敲入点突变体（相当于人类GFAP中常见的R79H和R239H突变）。在成年小鼠（3个月大）的脑室周围和白质星形胶质细胞中，GFAP免疫反应性增强的丰富Rosenthal纤维尤为明显。经Hagemann等人（2006）©2006年神经科学学会图3（A）–3（C）许可复制。
图4
图4。谷氨酰胺合成酶免疫反应性在非硬化和硬化海马中的表达
非硬化性[非MTLE（内侧颞叶癫痫）]患者脑室下/CA1区谷氨酰胺合成酶免疫活性(A类)和硬化（MTLE）(G公司)海马体。神经学正常的尸检海马显示出与(A类). (B类,C类)高倍镜下，正常或非硬化海马的脑室下和CA1区均可见GS免疫阳性星形胶质细胞。硬化的海马，其中的室下没有神经元丢失，显示GS免疫反应性星形胶质细胞(H（H）)而神经元缺失的富含星形胶质细胞的CA1区(我)显示星形胶质细胞中GS的耗竭。(A类和G公司)比例尺=0.5 mm(B、 C、H和我)比例尺=100μm。转载自《柳叶刀》，363，Eid T，Thomas MJ，Spencer DD，Runden-Pran E，Lai JC，Malthayar GV，Kim JH，Danbolt NC，Ottersren OP，de Lanerolle NC，人类致痫海马谷氨酰胺合成酶缺失：颞叶内侧癫痫细胞外谷氨酸升高的可能机制，28-37，版权所有（2004），得到爱思唯尔的许可。
图5
图5。皮层注射氯化亚铁溶液诱导的创伤后癫痫模型中反应性星形胶质细胞的组织
(A类)损伤后6个月皮质损伤部位。病变中心（黄色星号）被栅栏状的星形胶质细胞包围，在更远的距离处，被肥大的星形细胞包围。小鼠每天出现多次全身性大型购物中心癫痫发作。(B类)类似病变的高倍图像显示栅栏状和肥大的星形胶质细胞。白色，GFAP；红色，Map2；蓝色，Sytox。(C类,D类)非EL大脑控制邻近星形胶质细胞，几乎没有过程重叠(C类)而在癫痫小鼠中，相邻两个星形胶质细胞之间的过程明显重叠(D类). 相邻的星形胶质细胞用DiL（绿色）或DiD（参考）双列标记。比例尺=100μm(A类)、50μm和10μm(B类)，10微米(C类,D类). 详见Oberheim等人（2008）。
图6
图6。神经变性中的星形胶质细胞
(A类)荧光显微照片显示一只年老（18个月）的对照动物的正常海马星形胶质细胞被抗GFAP抗体标记，具有拉长的和多个放射状突起。(B类)在年龄匹配的3×TG-AD动物中，星形胶质细胞表现出形态萎缩，细胞体体积和面积显著减少，突起的数量和宽度减少。(C类)共焦图像显示肥大的星形胶质细胞（绿色）集中在Aβ斑块（红色）周围；偶尔一些星形胶质细胞显示细胞内Aβ积聚（黄色）。比例尺(A类和B类)：10微米；(C类)：50μm。
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