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.2012年2月至4月;15(1-2):39-49.
doi:10.1016/j.drup.2012.01.006。 Epub 2012年2月13日。

肿瘤微环境是多药耐药的主导因素

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肿瘤微环境是多药耐药的主导因素

安娜·路易斯·科雷亚等。 抗药性更新. 2012年2月至4月.

摘要

临床耐药性的出现仍然是癌症治疗效果最具挑战性的因素之一。直到最近,人们一直认为随机的基因损伤足以解释恶性肿瘤的进展和逃避化疗。在这里,我们提出了另一个观点,即尽管存在恶性基因组,但肿瘤细胞可以在肿瘤内或作为休眠细胞找到微环境,以保持极性并融入有组织的环境。针对这种动态的相互作用可能被认为是一种新的途径,以防止治疗耐药性,甚至可能提供一种有希望的有效癌症治疗。

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图1
图1
极化乳腺结构对化疗诱导的细胞凋亡具有抵抗力。当培养在2D单层上时,非恶性(A)和恶性(B)人类乳腺细胞在使用不同的免疫调节剂和化学试剂处理后显示出相似的凋亡率。然而,当置于3D lrECM中时,S-1非恶性细胞形成极化生长抑制的腺泡,对药物细胞毒性作用(C)具有抵抗力,而T4-2恶性细胞则表现出高度紊乱、增殖和对治疗药物敏感(D)。通过使用E-cadherin功能阻断抗体治疗,扰动S-1腺泡的顶端-基底极性,导致对药物(E)的敏感性急剧增加。相反,通过β1整合素抑制抗体治疗,恢复T4-2结构中的细胞和组织极性,可诱导恶性细胞“逆转”,并使其对化疗药物产生耐药性(F)。极化的乳腺上皮细胞对细胞毒性物质(生长抑制(C)或增殖(G)诱导的凋亡具有抵抗力。相反,I型胶原ECM中生长的生长抑制但反向极化的S-1细胞发生凋亡(H,上面板);一旦接触lrECM,这些S-1非极性结构极化并对凋亡产生抵抗(H,下表)。
图2
图2
乳腺组织在肿瘤进展过程中变得越来越僵硬。每个组织都有一个特定的“刚度表型”(刚度以帕斯卡–帕为单位测量),每个细胞类型都会根据其所在的特定组织进行微调。例如,脂肪组织比软骨软得多。因此,高度顺应性基质有利于脂肪生成,而成骨细胞分化在较硬的ECM上最为理想。同样,上皮细胞与软基质的相互作用最能支持乳腺的正常发育。在肿瘤进展过程中,乳腺组织变得越来越硬,肿瘤细胞变得明显更具收缩性,对高度顺应性信号反应过度。尽管乳腺肿瘤比正常乳腺硬得多,但乳腺肿瘤或任何其他生理环境的材料特性仍比玻璃或塑料培养皿的材料特性软得多。
图3
图3
推测的耐药性和休眠步骤。癌细胞与肿瘤内其他细胞及周围微环境密切相关。这种动态联盟确保了肿瘤的生存和增殖,但也可能决定抗癌药物的总体敏感性。传统化疗方案施加的选择性压力会消除肿瘤人群中的某些细胞。化疗后存活的人群被称为最小残留病;尽管存在恶性基因组,但这些细胞可以找到一个微环境,使其保持极性,融入有组织的环境,并在治疗性损伤中生存下来。这些保护性微环境通过不同的分子机制促进耐药性的发展,包括:细胞间和细胞-ECM粘附;各种可溶性因子的细胞通讯和蛋白水解酶的过度生产;破坏组织张力稳态的机械感觉改变;细胞分离、运动和抵抗细胞凋亡的表型转变;以及保护性静止状态,无论是在肿瘤内还是在特定器官内,这取决于原发肿瘤的来源。随着时间的推移,耐药细胞会形成更持久的耐药机制(获得性耐药),并最终导致疾病复发和转移生长。

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