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.2012年2月8日；482(7385):400-4.
doi:10.1038/nature10755。

癌症外显子组分析揭示了癌症免疫编辑的T细胞依赖性机制

松下弘（Hirokazu Matsushita） 1, 马修·德维斯利, 丹尼尔·科波尔特, 查尔斯·里克特, 拉文德拉·乌帕卢里, 文森特·马格里尼, 科拉·D·亚瑟, J迈克尔·怀特, Yee-Shiuan Chen先生, 劳伦·克谢, 贾斯丽特·亨达尔, 迈克尔·温德尔, 瑞安·德米特, 托德·怀利, 詹姆斯·帕利森, 马克·J·史密斯, 劳埃德·J·奥尔德, 伊莱恩·马尔迪斯, 罗伯特·D·施赖伯
附属公司

肿瘤外显子组分析揭示了肿瘤免疫编辑的T细胞依赖性机制

松下弘（Hirokazu Matsushita）等。 自然. .

摘要

癌症免疫编辑是免疫系统控制肿瘤生长并形成肿瘤免疫原性的过程，由三个阶段组成：消除、平衡和逃逸。虽然参与这一过程的许多免疫成分已知，但其潜在机制仍不明确。癌症免疫编辑的一个中心原则是，T细胞对肿瘤抗原的识别推动了正在发展的癌症的免疫破坏或塑形。然而，我们目前对肿瘤抗原的理解主要来自对免疫活性宿主中发生的癌症的分析，因此可能已经过编辑。对于新生肿瘤细胞中表达的抗原，无论它们是否足以诱导保护性抗肿瘤免疫反应，还是它们的表达是否受到免疫系统的调节，我们知之甚少。在这里，我们使用大规模平行测序，对来自免疫缺陷Rag2（-/-）小鼠的高度免疫原性甲基胆蒽诱导肉瘤中的表达突变进行了表征，这些肉瘤的表型与初生原发肿瘤细胞相似。使用I类预测算法，我们将突变的spectrin-β2鉴定为d42m1肉瘤的潜在排斥抗原，并通过常规抗原表达克隆和检测验证了这一预测。我们还证明，d42m1的癌症免疫编辑是通过T细胞依赖性免疫选择过程发生的，该过程促进了缺乏高度抗原突变体spectrin-β2和其他潜在强抗原的预先存在的肿瘤细胞克隆的生长。这些结果表明，未经编辑的肿瘤的强免疫原性可归因于高抗原突变蛋白的表达，并表明缺乏这些强抗原的肿瘤细胞通过T细胞依赖性免疫选择过程的生长代表了癌症免疫编辑的一种机制。

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作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。未经研究的MCA诱导肉瘤d42m1和H31m1在基因组上与致癌物诱导的人类癌症相似
一，cDNA CapSeq检测到的d42m1和H31m1肿瘤细胞中的非同义突变数。b条在测序覆盖率至少为20倍的d42m1和H31m1之间进行错义突变比较。c（c），d42m1和H31m1中检测到的DNA核苷酸替换谱，与之前从人类癌症（包括急性髓细胞白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌（乳腺癌、乳腺癌）、卵巢癌（Mardis等人手稿正在编制中）中生成的数据进行比较，肝癌（丙型肝炎病毒（HCV）阳性）、黑色素瘤（紫外线（UV）诱导）和肺癌（非小细胞（NSC）、小细胞（SC）、从不吸烟、吸烟者和超突变者）（Mardis等人手稿正在撰写中）。d日中描述的d42m1和H31m1以及人类癌症的突变率c（c）.
图2
图2。肿瘤特异性突变预测MHC I类表位的亲和力值分布
一d42m1亲代细胞的生长，肿瘤克隆的代表性样本，以及移植到WT小鼠后的三个逃逸肿瘤（n=5，平方）。数据表示为平均肿瘤直径±s.e.m.，代表三个独立实验。b条，检测的每个d42m1相关肿瘤的错义突变(一)分析潜在的结合H-2D的MHC I类新表位b条或H-2Kb条预测的表位结合亲和力最终表示为“亲和力值”（亲和力值=1/IC50X 100）。箭头指向H-2Db条由R913L谱蛋白-β2突变产生的表位。
图3
图3。突变型spectrin-β2作为未经编辑肿瘤真实抗原的鉴定
一,b条，C3 CTL对不同未编辑肉瘤的IFN-γ释放(一)或对抗d42m1相关肿瘤(b条).c（c），阻断CD8和H-2D的单克隆抗体抑制C3 CTL释放IFN-γb条，但不是CD4或H-2Kb条.d日，MHC I类表位预计在所有回归因子d42m1肿瘤中共享，但在进行性d42ml肿瘤中不共享。e（电子），表示刺激C3 CTL编码spectrin-β2 R913L突变的cDNA克隆。（f），突变的qRT-PCR幽门螺杆菌素-β2在d42m1相关肿瘤和1773中。克与COS-D孵育的C3 CTL释放IFN-γb条用WT（圆形）或突变（方形）spectrin-β2肽脉冲的细胞。数据是三个独立实验的代表。使用未配对的双尾学生的t吨测试（*p<0.05、**p<0.01和**p<0.001；无显著性差异）。
图4
图4。突变体spectrin-β2是d42m1的主要排斥抗原
一，突变体spectrin-β2特异性CD8+在移植后第11天，用d42m1亲本细胞攻击小鼠的肿瘤和DLN中的四聚体染色检测到T细胞，而不是d42m1-es3细胞。b条，用d42m1亲代细胞（n=3，圆形）或d42m1-es3细胞（n=3，方形）攻击小鼠后，突变spectrin-β2四聚体染色的定量和动力学。c（c）移植后（1 x 10）用WT（n=5，正方形）或突变spectrin-β2（n=5，圆形）转导的d42m1-es3肿瘤细胞克隆的生长和对照d42m1-es3细胞的生长6细胞）转化为WT小鼠。数据表示为平均肿瘤直径±s.e.m。d日在第11天和CD8α+用突变的spectrin-β2四聚体对T细胞进行染色。e（电子）移植后d42m1-T2RFP（95%）和d42m1-T3GFP（5%）混合物的生长（1 x 106总单元格）转换为WT（n=5，实线，闭合正方形）或抹布2−/−（n=2，虚线，开放方块）小鼠。（f），肿瘤生长抹布2−/−或使用消耗CD4的单克隆抗体治疗或未治疗的WT小鼠+或CD8+1 x 10激发后的T细胞6d42m1混合物的细胞（95%d42m1-T2RFP和5%d42m1-T3GFP）。数据显示为2-4个独立实验的肿瘤阳性百分比（每组2-5只小鼠）。克,小时、GFP和RFP表达(克)和突变型幽门螺杆菌素-β2表达式(小时)注射前在d42m1-T2RFP/d42m1-T3GFP肿瘤细胞混合物中进行分析，并从抹布2−/−流式细胞术检测小鼠（RagPass）或WT小鼠逃逸(克)或qRT-PCR(小时). 数据是两个独立实验的代表。使用非配对双尾Student t检验对样本进行比较（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；n.s.不显著）。
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中的注释

  • 肿瘤免疫原性：编辑选择揭秘。
    伯吉斯DJ。 伯吉斯DJ。 Nat Rev癌症。2012年3月22日；12(4):227. doi:10.1038/nrc3251。 Nat Rev癌症。2012 PMID：22437866 没有可用的摘要。
  • 肿瘤免疫学：编辑选择揭开神秘面纱。
    伯吉斯DJ。 伯吉斯DJ。 Nat Rev免疫学。2012年3月22日；12(4):233. doi:10.1038/nri3202。 Nat Rev免疫学。2012 PMID：22437936 没有可用的摘要。
  • T细胞依赖性免疫选择。
    安达信MH。 安达信MH。 肿瘤免疫学。2012年10月1日；1(7):1003. doi:10.4161/onci.20927。 肿瘤免疫学。2012 PMID：23170248 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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