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.2012年10月18日;31(42):4567-76.
doi:10.1038/onc.2011.611。 Epub 2012年1月16日。

通过甲基组和表达谱鉴定卵巢癌获得性顺铂耐药候选DNA甲基化驱动因素

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通过甲基组和表达谱鉴定卵巢癌获得性顺铂耐药候选DNA甲基化驱动因素

C泽勒等。 癌基因. .
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摘要

癌症甲基组中的多重DNA甲基化改变与耐药性的获得相关;然而,目前尚不确定有多少代表着化疗耐药的关键DNA甲基化驱动因素。我们使用等基因、顺铂敏感/耐药卵巢癌细胞系,并用去甲基化药物诱导再敏感,旨在确定与化疗耐药相关的一致甲基化和表达变化。通过27 578个CpG位点的全基因组DNA甲基化分析,我们确定了4092个基因在耐药A2780/cp70细胞系中的甲基化位点,与父母敏感A2780细胞系相比。基因启动子区域的高甲基化通常与转录沉默有关;然而,通过微阵列表达谱测定,A2780/cp70中只有245个高甲基化基因的表达下调。用去甲基化剂2-脱氧-5'-氮杂胞苷治疗A2780/cp70可诱导顺铂的再敏感性和41个下调基因的重新表达。在进一步独立的抗顺铂A2780细胞衍生物中,共有13/41个基因持续高甲基化。13个基因中的9个基因(ARHGDIB、ARMCX2、COL1A、FLNA、FLNC、MEST、MLH1、NTS和PSMB9)的CpG位点在患者复发时衍生的化疗或化疗耐药细胞系复发时在卵巢肿瘤中获得甲基化。此外,5/13基因(ARMCX2、COL1A1、MDK、MEST和MLH1)在耐药卵巢癌维持细胞(旁观者)中获得甲基化。MLH1在体外重新导入细胞时,在赋予顺铂敏感性方面起着直接作用。这种联合基因组学方法进一步确定了化疗耐药的潜在关键驱动因素,其表达因DNA甲基化而沉默,应作为临床耐药生物标志物进行进一步评估。

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