Magnetic resonance of 2-hydroxyglutarate in IDH1-mutated low-grade gliomas

doi:10.1126/scitranslmed.3002796

.2012年1月11日；4（116）：116ra5。

doi:10.1126/scitranslmed.3002796。

IDH1突变型低级别胶质瘤中2-羟基戊二酸的磁共振研究

附属公司

¹加利福尼亚大学放射与生物医学成像系，美国加利福尼亚州旧金山市，邮编94158。
²加利福尼亚大学生物工程与治疗科学系，加利福尼亚州旧金山市，加利福尼亚州94158，美国。
^三美国加州大学旧金山分校病理学系，邮编94158。
⁴美国加州大学旧金山分校神经外科，邮编94158。

^#贡献均等。

PMID： 22238333
预防性维修识别码：项目经理3772177
内政部： 10.1126/scitranslmed.3002796

IDH1突变型低级别胶质瘤中2-羟基戊二酸的磁共振研究

亚当·埃尔卡莱德等。科学转化医学. 2012.

.2012年1月11日；4（116）：116ra5。

doi:10.1126/scitranslmed.3002796。

附属公司

¹加利福尼亚大学放射与生物医学成像系，美国加利福尼亚州旧金山市，邮编94158。
²美国加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系，邮编94158。
^三加利福尼亚大学病理学系，旧金山，旧金山，加利福尼亚94158，美国。
⁴美国加州大学旧金山分校神经外科，邮编94158。

^#贡献均等。

PMID： 22238333
预防性维修识别码：项目经理3772177
内政部： 10.1126/scitranslmed.3002796

摘要

最近的研究表明，对于脑胶质瘤患者来说，如果其病变中含有异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）基因突变，那么患者的生存率将显著提高。IDH1/2突变导致潜在肿瘤代谢物D-2-羟基戊二酸（2HG）的酶促异常生成。在这里，我们报告了使用质子高分辨率魔角旋转光谱的核磁共振技术在复发性低级别胶质瘤患者IDH1突变组织样品中体外检测2HG的情况。病理证实的突变型IDH1组织的相对2HG水平与其他体外代谢产物的水平以及与有丝分裂活性、相对肿瘤含量和细胞数增加相关的组织病理学参数相关。含胆碱物种的体外光谱测量和扩散参数的体内磁共振测量也与2HG水平相关。这些数据提供了突变IDH1病变的广泛特征，同时证实了2HG作为患者生存替代标记物的潜在诊断价值。这些信息可以增强临床医生监测治疗反应的能力，并为将患者按特定治疗方案分层提供标准。

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图1
从术前体内成像中指定组织靶点。(A类)从弥散加权成像（DWI）获得的ADC图显示，相对于正常白质，低弥散低信号区被指定为WHO III级星形细胞瘤组织采样的靶点。在手术导航软件中，组织目标被定义为直径为5 mm的球体。(B类)体内MRSI（由黄色方框定义的覆盖范围）覆盖在T1加权破坏梯度回波（SPGR）图像上，并带有胆碱-NAA指数（CNI）彩色图。绿色框中显示了针对组织采样的升高CNI区域的光谱。Cr，肌酸；N-乙酰天冬氨酸；PCr，磷酸肌酸；t总胆碱。(C类)活体外样本¹在升高的CNI部位采集的组织的H HR-MAS光谱，用于与（B）中的体内光谱数据进行比较。Cho，游离胆碱；GPC，甘油磷酸胆碱；PC、磷酸胆碱。

图2
印尼盾1_132H兰特免疫染色和直接测序*印尼盾1*gDNA。(A类)印尼盾1_132H兰特2HG+WHO III级星形细胞瘤组织样本上的抗体染色（棕色），该样本代表了44个组织样本。该样品的相应1D和2D光谱分别如图3、A和C所示。比例尺，100μm。(B类)对IDH1进行免疫染色的2HG−样本的补充图像_132H兰特也进行了检测，没有发现突变酶（代表7个样本）。(C类)聚合酶链反应（PCR）电泳图-扩增的gDNA在*印尼盾1*_132H兰特-突变组织样本。密码子132显示由腺嘌呤（突变体）和鸟嘌呤[野生型（WT）]碱基组成的突变碱基对的信号，每一个碱基对都存在于互补的DNA链上。R132处腺嘌呤的杂合取代导致IDH1底物结合位点组氨酸的产生和新生酶活性。

图3
突变体和WT的体外光谱*印尼盾1*组织样本。(A类和B类)1D CPMG光谱*印尼盾1*-突变型WHO III级星形细胞瘤（A）和WT印尼盾1IV级星形细胞瘤（B）。对于（A）和（B），蓝色迹线表示采集的数据，红色迹线表示用于通过HR-QUEST对2HG水平进行相对量化的光谱拟合。这些光谱没有相互归一化。(C类)2D TOCSY光谱*印尼盾1*-（A）中描述的突变组织。离散分子自旋系统的核之间的共享磁化通过F2/F1对角线的共振交叉峰呈现。2HG的各个交叉峰之间的对应关系以及相对于α-质子产生的唯一识别光谱特征（标记为2HG）得到了强调_α.Ace，醋酸盐；Ala，丙氨酸；谷氨酰胺；谷氨酸；甘氨酸、甘氨酸；乳酸；肌醇-I；scyllo-I，scylloinostiol；牛磺酸。

图4
2HG水平根据WHO胶质瘤分级。(A类)HR-QUEST量化的相对2HG水平与恶性程度的关系图。每位患者的平均相对水平(n个=29合计：7，二级；18，III级；通过精确的Wilcoxon秩和检验进行评估。括号表示II级2HG水平与转化为更高级别的胶质瘤的2HG级别的统计比较；重要性定义为*P（P）*< 0.05. (B类)对于组织样本可用于此参数评估的患者，这些水平也与细胞数（每200×场的细胞数）有关(n个共22人：6人，二级；13级；3，四级）。NS，不显著。

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1. Riemenschneider MJ，Reifenberger G.低度胶质瘤的分子神经病理学及其临床影响。高级技术支持。Neurosurg，2010年；35:35–64.-公共医学
1. Yan H、Parsons DW、Jin G、McLendon R、Rasheed BA、Yuan W、Kos I、Batinic-Haberle I、Jones S、Riggins GJ、Friedman H、Frieddan A、Reardon D、Herndon J、Kinzler KW、Velculescu VE、Vogelstein B、Bigner DD、IDH1和IDH2胶质瘤突变。北英格兰。《医学杂志》，2009年；360:765–773.-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Houiller C、Wang X、Kaloshi G、Mokhtari K、Guillevin R、Laffaire J、Paris S、Boisselier B、Idbaih A、Laigle-Donadey F、Hoang-Xuan K、Sanson M、Delatter JY。IDH1或IDH2突变可预测低度胶质瘤患者更长的生存期和对替莫唑胺的反应。神经病学。2010;75:1560–1566.-公共医学

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