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.2012年1月1日；18(1):64-76.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1000。

Hsp90分子伴侣抑制剂：我们有了吗？

Len Neckers公司 1, 保罗·沃克曼
附属公司
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Hsp90分子伴侣抑制剂：我们有了吗？

Len Neckers公司等。 临床癌症研究. .

摘要

热休克蛋白（Heat shock protein，Hsp）90是一种依赖ATP的分子伴侣，被恶性细胞利用来支持活化的癌蛋白，包括许多癌相关激酶和转录因子，它对致癌转化至关重要。最初被怀疑的是，制药业正在积极寻求Hsp90抑制剂，已有17种药物进入临床试验。研究人员使用天然产物格尔达霉素和根霉素确定了Hsp90的可药用性，这两种产物模拟了伴侣N-末端核苷酸结合袋中采用的不寻常的ATP结构，并导致ATP结合/水解的有效和选择性阻断，抑制伴侣功能，耗尽致癌客户，并且显示出抗肿瘤活性。使用这些天然产物获得的临床前数据提高了人们对Hsp90作为药物靶点的兴趣，17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素（17-AAG，丹皮霉素）在HER2+乳腺癌中表现出临床活性（根据实体瘤反应评估标准的定义）。许多来自不同化学类型的优化合成小分子Hsp90抑制剂目前正在临床试验中。在这里，我们回顾了Hsp90抑制剂的发现和发展，并评估了它们的潜力。从Hsp90的基础生物学研究以及涉及该伴侣的转化药物开发中已经有了重要的学习，并通过使用Hsp90抑制剂作为化学探针而得到了加强。成功可能在于治疗对Hsp90敏感客户的特定驱动基因产物（例如HER2、ALK、EGFR和BRAF）上瘾的癌症，以及对生存至关重要的恶性肿瘤（尤其是多发性骨髓瘤）。我们讨论了增强Hsp90抑制剂有效性的方法，并强调了新的伴侣和应激反应途径靶点，包括HSF1和Hsp70。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
Hsp90可以缓解癌细胞必须承受和克服的许多环境压力。为了实现这一点，分子伴侣调节许多信号蛋白和通路（如右图所示）。
图2
图2
本文讨论了选定的Hsp90抑制剂的化学结构。
图2
图2
本文讨论了选定的Hsp90抑制剂的化学结构。
图2
图2
本文讨论了选定的Hsp90抑制剂的化学结构。
图3
图3
临床评估的间苯二酚异恶唑药物NVP-AUY922与人类Hsp90α的N末端结构域结合的X射线共晶体结构。该结构在2.0 A°下获得。PDB代码2VCI（48）

  1. Hsp90α的整个人类N末端结构域的表面视图（蓝色），其中间苯二酚异恶唑抑制剂NVP-AUY922（化学结构见图2）结合在深ATP囊中。

  2. ATP袋中NVP-AUY922的更详细视图。ATP/ADP、格尔德霉素和根霉素利用的氢键相互作用的核心网络，包括水介导的网络，用于将该药物和其他新的合成抑制剂锚定在N末端核苷酸结合囊的底部。药物的核心结构显示为黄色，蛋白质残留物显示为绿色。氢键相互作用显示为黄色虚线，其中一些涉及水分子，显示为红色球体。在这张图中，间苯二酚环位于左侧，指向口袋底部的深处，两个间苯二醇羟基形成关键的氢键相互作用。异恶唑环和吗啉环（后一个在最右边）从侧面观察。异恶唑圈上的酰胺取代延伸出平面朝向观察者。所有这些都会在ATP口袋中产生额外的氢键相互作用。

  3. 药物的位置与（b）中相同，但氢键相互作用已被消除，蛋白质表面被包括在内，呈淡蓝色。间苯二酚环（在左边，两个羟基氧原子被染成红色）与核苷酸结合囊的底部结合的方式清晰可见，异丙基（在间苯二醇环上，指向右边）可以在浅疏水囊中结合。还可以看出，吗啉环指向右侧的溶剂通道。同样，异恶唑环酰胺突出到平面外。在该表示中还清楚的是，NVP-AUY922分子不以化学结构表示中所示的平坦取向结合（图2）。相反，它采用了一种扭曲的构造，适合装订袋的不寻常拓扑。这些特征通常是Hsp90 N末端抑制剂的特征，它们结合起来为靶点提供了高水平的效力和选择性。

  4. 药物的溶剂可及表面显示了药物如何有效地填充核苷酸结合囊。

图4
图4
转移性HER2+乳腺癌患者，其疾病先前在曲妥珠单抗上进展，每周接受一次450 mg/m的坦司匹霉素治疗2静脉注射和常规剂量的曲妥珠单抗。治疗一直持续到疾病进展。主要终点是RECIST标准的有效率。可评估患者的总有效率为22%，临床受益率（CR+PR+SD）为59%。数据描述为瀑布图，y轴上显示最佳响应（%）。部分反应（pr）用紫色条表示，稳定疾病（sd）用蓝色条表示，疾病进展（pd）用红色条表示。经许可，数据取自Modi等人（19）。
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