Pleiotropic effects of the bone morphogenetic proteins on development of the enteric nervous system

doi:10.1002/dneu.22002

审查

.2012年6月；72(6):843-56.

doi:10.1002/dneu.22002。

骨形态发生蛋白对肠神经系统发育的多效性作用

阿尔克梅内·查拉佐炎¹, 约翰·凯斯勒

附属公司

PMID： 22213745
预防性维修识别码：项目经理3463405
内政部： 10.1002/dneu.22002年

审查

骨形态发生蛋白对肠神经系统发育的多效性作用

阿尔克梅内·查拉佐炎等人。 Dev神经生物学. 2012年6月.

.2012年6月；72(6):843-56.

doi:10.1002/dneu.22002。

作者

阿尔克梅内·查拉佐炎¹, 约翰·凯斯勒

附属

¹哥伦比亚大学病理学和细胞生物学系，美国纽约10032。ac83@columbia.edu

PMID： 22213745
预防性维修识别码：项目经理3463405
内政部： 10.1002/dneu.22002年

摘要

肠道神经系统（ENS）是由定居于原始肠道的迁移神经嵴衍生细胞形成的，涉及不同信号分子之间的复杂相互作用。骨形态发生蛋白（BMP），特别是BMP2和BMP4，在肠道和ENS发育的几乎每个阶段都发挥着特别重要的作用。BMP信号有助于在迁移嵴祖细胞定植之前对肠道的前后轴和放射轴进行模式化。BMP信号随后有助于调节肠道神经嵴衍生前体的迁移，因为它们定植于胎儿肠道并形成神经节。BMP2和-4促进早期胎儿ENS发育中肠道神经元的分化和后期胶质细胞的分化。骨形态发生蛋白信号在ENS中的主要作用是调节对其他生长因子的反应。因此，BMP信号首先通过调节GDNF的反应来调节神经发生，然后通过其对GGF-2反应的影响来调节胶质生成。此外，BMP通过诱导TrkC（神经元）和ErbB3（胶质细胞），促进ENS神经元（NT-3上）和胶质细胞（GGF-2上）存活的生长因子依赖性。BMP信号限制了总神经元数量，有利于晚生神经元表型的分化，而牺牲了早生神经元表型，从而影响ENS的神经元组成和神经胶质/神经元比率。BMP2和-4还通过修饰神经细胞粘附分子促进神经节生成，并促进环形平滑肌和纵向平滑肌的分化。BMP信号的中断导致肠道和ENS功能的缺陷，与这些复杂的发育作用相称。

PubMed免责声明

数字

**图1。BMP2和-4促进早期胎儿发育和晚期胶质细胞的肠神经分化，然后依赖其他因素生存**
当ENCDC（灰色）在胎儿早期（E12，左）被免疫选择并在体外生长几天（DIV）时，BMP信号通过Ret和pgp9.5表达神经元（绿色）的PSA-NCAM促进细胞周期退出和快速神经元分化、神经炎延伸和聚集。在一组神经元（红色）中，BMP 2或-4促进TrkC的早熟表达，TrkC是NT-3的特异性转导受体（左下角）。然而，用高BMP（20-100 ng/ml）长期治疗不能维持神经元存活，通过E14，分化的神经元依赖于其他神经营养因子（即NT-3）存活，并在缺乏这些因子的情况下发生凋亡（底部中心）。高BMP浓度干扰GDNF的增殖效应（绿色圆形箭头）。然而，低浓度（0.1-1 ng/ml）和长时间治疗，BMP2或-4增加神经元分化，GDNF（左中）增强了这种作用。当ENCDC在后期（E14及以后）被免疫选择时，BMP 2或-4上调ErbB3的表达，ErbB3是表达BMP受体的胶质前体GGF-2的特异性结合受体，p75^NTR公司和Sox10（灰色单元格，右下角）。随着GGF-2表达达到最大（E15），表达ErbB3的胶质前体细胞与GGF-2（棕色圆形箭头）一起增殖，并分化为成熟胶质细胞（BFABP-S100β-GFAP-表达）（右）。分化的ErbB3表达的胶质细胞（棕色）依赖GGF-2生存，并在缺乏GGF-2的情况下发生凋亡（右下角）。高浓度BMP2或-4抑制GGF-2的增殖作用。

**图2。在过度表达noggin或BMP-4的转基因小鼠中改变BMP信号，改变胶质细胞/神经元比率以及与退出细胞周期相关的具有特定表型的神经元比例**
在NSE启动子控制下过度表达noggin的小鼠中，BMP信号被拮抗，导致两个神经丛中的神经元密度（紫红色）增加，而胶质细胞密度（棕色）降低（右上角）。相反，在过度表达BMP-4的小鼠中，神经元密度降低，而胶质细胞密度增加（左上角）。在NSE-Nog小鼠中，早期退出细胞周期的神经元的密度和比例增加，5-羟色胺（黄色）、钙结合蛋白、钙视网膜蛋白（橙色）增加（右栏顶部），而晚期退出细胞周期神经元的比例减少（右栏底部）：GABA（粉红色）、TrkC（红色）、TH/DAT（绿色）、CGRP（蓝色）在两个神经丛中。NOS表达神经元（浅绿色）的比例没有显著改变，因为与其他亚型相比，它们退出细胞周期既不早也不晚。在NSE-BMP4小鼠中，最早出生的5-羟色胺能神经元比例减少（左上角列），而晚期退出细胞周期的神经元比例增加（TrkC、TH/DAT、CGRP）（左下角列）。nd：未确定。

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