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.2012年1月1日；17(5):1835-45.
doi:10.2741/4022。

脯氨酸代谢与癌症

詹姆斯·M·彭 1, 刘伟（音译）
附属公司
审查

脯氨酸代谢与癌症

詹姆斯·M·彭等。 Front Biosci（地标版）. .

摘要

脯氨酸在癌症代谢中起着特殊的作用。脯氨酸氧化酶（POX），又称脯氨酸脱氢酶（PRODH），是由抑癌基因P53快速而有力地诱导的少数基因之一。在tet-off启动子控制下POX的异位表达引发线粒体凋亡。POX激活的机制由其产生ROS介导。在免疫缺陷小鼠中，POX过度表达显著抑制异种移植瘤的生长。在人类消化道和肾脏肿瘤中，POX显著降低，表明POX的抑制作用下调。这不是由于POX基因突变或超甲基化。相反，在肿瘤中高水平表达的microRNA miR-23b*是POX表达的有效抑制剂。此外，miR-23b*抑制剂逆转了POX的下调表达及其抑瘤作用，从而提供了一种治疗策略。POX不仅应对基因毒性应激，还应对炎症和代谢应激。根据微环境和时间因素，POX一方面可以介导相反方向的反应，导致细胞死亡，另一方面可以导致细胞存活。

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图1。
图1。
脯氨酸代谢途径和“脯氨酸循环”示意图。谷氨酸-γ-三聚甲醛（GSA）与其环化互变异构体δ处于自发平衡1-吡咯烷-5-羧酸盐（P5C）；它是尿素循环和TCA循环之间碳交换的专性中间产物。脯氨酸循环将还原当量转移到线粒体；它由脯氨酸氧化酶和P5C还原酶催化。脯氨酸氧化酶与线粒体内膜结合。最近的发现已鉴定出3种P5C还原酶同工酶（未显示），它们具有不同的细胞内定位，从而允许细胞内和细胞间的假定氧化还原转移（9）。缩写如下：PRO，L-脯氨酸；P5C，三角形1-吡咯烷-5-羧酸盐；GLU，谷氨酸；GSA，谷氨酰胺-γ-三聚甲醛；ORN，鸟氨酸；α-KG，α-酮戊二酸；TCA，三羧酸；NAD（P），烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）。酶被命名为：1，P5C合成酶；2、P5C还原酶（属名，有3种同工酶）；3，脯氨酸氧化酶，也称为脯氨酸脱氢酶；4、P5C脱氢酶；5、鸟氨酸转氨酶；6，自发。
图2。
图2。
脯氨酸氧化酶（POX）在肿瘤抑制中的功能示意图。必须强调的是，编码POX的基因不是一个经典的抑癌基因。人类肿瘤中POX表达显著降低或缺失不是由于体细胞突变或超甲基化所致。相反，POX被一种微小RNA miR-23b*抑制，该RNA在癌症中显著过度表达。POX由p53和PPARgamma诱导，分别反映了基因毒性和炎症应激；它催化脯氨酸中的电子转移和介入的电子受体，以还原氧形成ROS（活性氧物种）。活性氧通过多种机制增加增殖，阻断细胞周期并启动凋亡。或者，由脯氨酸通过连续脱氢产生的α-KG可以破坏HIF-1α的稳定性，从而阻断其增殖信号。这些抑制肿瘤的机制发生在没有代谢应激（缺氧和营养剥夺）的情况下。缩写如下：PPARgamma，过氧化物酶体增殖物激活受体gamma；丝裂原活化蛋白激酶；环氧化酶-2；GADD、生长停滞和DNA损伤；脯氨酰羟化酶；缺氧诱导因子；血管内皮生长因子；其他如图1的图例所示。
图3。
图3。
POX信号在代谢应激条件下的作用。随着葡萄糖缺乏，AMPK被激活以增加POX的表达，而oxLDL的氧化配体与PPARgamma结合以诱导POX。POX产生的ROS通过上调beclin的表达激活自噬以生存，并启动自噬，自噬体形成过程中LC3 I转化为LC3 II即证明了这一点。缩写为：oxLDL，氧化低密度脂蛋白；LC3，微管相关蛋白1轻链3；其他如图1和图2的图例所示。
图4。
图4。
时间轴显示POX在肿瘤发生中的作用。时间表被简化为三个阶段——压力、生存和增殖。在基因毒性或炎症应激期间，POX被诱导产生脯氨酸依赖性ROS，ROS可以启动细胞凋亡和自噬。在此期间，营养物质（葡萄糖和谷氨酰胺）不会受到干扰。这一时期末发生恶性转化。生存期的特点是血液供应不足，由此导致缺氧和循环基质耗竭。值得注意的是，细胞被剥夺了葡萄糖和谷氨酰胺。在此期间，POX被AMPK上调，脯氨酸（以及羟脯氨酸）通过基质金属蛋白酶的激活来提供，以降解微环境中的细胞外基质（ECM）。ECM主要是胶原蛋白，富含脯氨酸和羟脯氨酸。POX可以利用脯氨酸作为ATP、代谢中间产物和ROS的来源，以发出自噬信号。在增殖阶段，血管已经恢复，有足够的氧气和底物。肿瘤对葡萄糖“上瘾”，通过糖酵解生成ATP，并使用葡萄糖和谷氨酰胺作为生长所必需的细胞成分的前体。在这些条件下，POX通过miR-23b*下调，以最小化其凋亡效应，并保留脯氨酸用于蛋白质合成和细胞外基质的形成。
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