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.2011年12月1日；10(12):945-63.
doi:10.1038/nrd3599。

针对细胞外基质：CCN蛋白作为新的治疗靶点

Joon Il Jun公司 1, 莱斯特·F·刘
附属机构
审查

针对细胞外基质：CCN蛋白作为新的治疗靶点

Joon Il Jun公司等人。 Nat Rev药物发现. .

摘要

基质细胞蛋白CCN家族的成员对胚胎发育至关重要，并且在成年期的炎症、伤口愈合和损伤修复中具有重要作用。CCN蛋白表达或活性的放松调节有助于各种疾病的病理生物学，其中许多疾病可能是在炎症或组织损伤变为慢性时发生的，包括纤维化、动脉粥样硬化、关节炎和癌症，以及糖尿病肾病和视网膜病。新的研究表明，以CCN蛋白表达或信号通路为靶点有望发展此类疾病的诊断和治疗。本文综述了CCN蛋白的生物学、在各种病理学中的作用及其作为治疗靶点的潜力。

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数字

图1
图1。转录调控CCN公司基因
多种细胞外和环境刺激迅速诱导CCN公司基因通过激活各种转录因子，通常不需要从头开始蛋白质合成。包括PDGF、FGF2、TGF-β、IL1β、TNFα、血管紧张素II（AT-II）,G蛋白偶联受体（GPCR）的激动剂，如凝血酶、前列腺素（PE）、内皮素-1（ET）和1-磷酸鞘氨醇（S1P），结合类固醇激素受体（SHR）的激素（雌激素和维生素D），缺氧，紫外线和机械拉伸,不同转录因子结合位点的位置各不相同CCN公司基因。
图2
图2。通过CCN蛋白模块结构域的分子相互作用
CCNs与许多ECM蛋白（包括纤连蛋白、perlecan、玻璃体凝集素、花色苷）、生长因子（包括VEGF、FGF2、TGF-β和BMP）和间隙连接蛋白连接蛋白43发生物理相互作用,说明了中介交互作用的特定模块域。虽然纤维连接蛋白和珍珠糖结合CT结构域，但核心蛋白和玻璃体凝集素是否也结合CT尚不清楚。CCN还与包括几种整合素在内的许多细胞表面受体结合并通过其发出信号,在某些情况下，与HSPG或LRP协同作用，作为共同受体。CCN2也在与β1整合素作为共受体，CCN3可以结合Notch。CCN可以调节Wnt信号，部分通过与Wnt辅受体LRP-6结合。CCN模块域的活动可能以组合方式相互作用，以诱导独特的活动和功能。例如，CCN1与TNFα的协同作用需要其与两个α结合v（v）β5和α6β1整合素分别通过VWC和CT结构域，以诱导来自细胞内汇聚的两种整合素的信号；单独激活整合素是不够的。
图3
图3。CCN1诱导衰老的信号机制及与TNFα和FasL的串扰
CCN1与整合素α的结合6β1-HSPGs（syndecan 4）触发RAC-1和NADPH氧化酶1的激活，与细胞与其他ECM蛋白的粘附相比，导致ROS水平更加稳定和持续。持续的活性氧诱导DNA损伤反应和p53激活，并触发ERK和p38 MAPK的激活，进而诱导p16INK4a公司并激活pRb。活化的p53和pRb有助于诱导细胞衰老。如果整合素αv（v）β5也参与CCN1，RAC1依赖的ROS积累包括来自5-脂氧合酶（5-LOX）和线粒体的贡献；中性鞘磷脂酶（nSMase）也有助于CCN1诱导的ROS。CCN1诱导的ROS抵消了NFκB的作用，NFκ）B被TNFα强烈激活，并诱导抗氧化蛋白的表达。高水平的ROS抑制半胱氨酸磷酸酶，半胱氨酸磷酸酶可使MAPK失活，如JNK、ERK和p38 MAPK，导致这些激酶过度激活。活化的JNK靶向cFLIP的蛋白质体降解，cFLIP是caspase激活的抑制剂，允许TNFα激活caspase 8/10以诱导凋亡而不阻断从头开始蛋白质合成或NFκB信号传导。除CCN1外，CCN2和CCN3还与TNFα协同诱导凋亡，可能是通过类似的机制。在FasL自身可触发细胞凋亡的情况下，CCN1或CCN2诱导的ROS导致p38 MAPK过度激活，从而增强线粒体细胞色素c的释放，从而增加细胞凋亡。
图4
图4。CCN在伤口愈合中的作用
CCN1和CCN2在伤口愈合中具有不同的作用。CCN2在增殖期在肉芽组织中发挥作用，并与TGF-β一起促进ECM的合成，导致原发性反应。随着伤口愈合的进展，CCN1累积到足够高的水平，在肌成纤维细胞中诱导抗纤维化衰老开关，从而通过将合成ECM的肌成纤维纤维细胞转化为降解ECM的衰老细胞来限制纤维化。
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