Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut

doi:10.1113/jphysiol.2011.219691

审查

.2012年2月1日；590(3):447-58.

doi:10.1113/jphysiol.2011.219691。 Epub 2011年11月28日。

先天免疫和微生物群在肝纤维化中的作用：肝脏和肠道之间的相互影响

Ekihiro Seki先生¹, 伯恩德·施纳布尔

附属公司

附属

¹美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系消化科，地址：9500 Gilman Drive，MC no.0702，Leichtag Biomedical Research Building，Room no.118B，La Jolla，CA 92093-0702，USA。ekseki@ucsd.edu

PMID： 22124143
预防性维修识别码：项目经理3379693
内政部： 10.1113/jphysiol.2011年11月19691日

审查

先天免疫和微生物群在肝纤维化中的作用：肝脏和肠道之间的相互影响

Ekihiro Seki先生等。生理学杂志. 2012.

.2012年2月1日；590(3):447-58.

doi:10.1113/jphysiol.2011.219691。 Epub 2011年11月28日。

作者

Ekihiro Seki先生¹, 伯恩德·施纳布尔

附属

¹美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学系消化科，地址：9500 Gilman Drive，MC no.0702，Leichtag Biomedical Research Building，Room no.118B，La Jolla，CA 92093-0702，USA。ekseki@ucsd.edu

PMID： 22124143
预防性维修识别码：项目经理3379693
内政部： 10.1113/生理学.2011.219691

摘要

肝纤维化是慢性肝脏炎症（包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、淤胆性肝病和自身免疫性肝病）后的创伤愈合瘢痕反应。肝脏在胃肠道内有一个独特的血管系统，因为肝脏的大部分血液供应来自肠，通过门静脉。当肠屏障功能被破坏时，肠通透性增加导致肠源性细菌产物，如脂多糖（LPS）和含有DNA的非甲基化CpG通过门静脉转移到肝脏。这些肠道衍生细菌产物刺激肝脏中的固有免疫受体，即Toll样受体（TLR）。TLR在枯否细胞、内皮细胞、树突状细胞、胆道上皮细胞、肝星状细胞和肝细胞上表达。TLR激活这些细胞，导致急性和慢性肝病。本文综述了TLR、肠道微生物群和细菌易位在肝纤维化、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用的最新研究。

PubMed免责声明

数字

**图1。TLR信号概述**
TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6在细胞膜上表达。TLR3、TLR7/8和TLR9在内体中表达。除TLR3外，所有TLR均激活MyD88依赖性通路，诱导NF-κB和p38/JNK活化。TLR2和TLR4信号需要TIRAP和MyD88。TLR3要求TRAF激活TBK1/IKKɛ。TLR4内化后，TLR4信号激活TRAM/TRIF依赖性通路。TLR3/4依赖的TRIF依赖信号诱导IRF-3激活和IFN-β的产生。TLR7/8和TLR9通过IRF7诱导IFN-α的产生。

**图2。肝纤维化过程中肝星状细胞TLR4信号转导**
在慢性肝损伤中，由于全身炎症、门静脉高压、肠道生物失调或紧密连接不完整，肠道通透性增加，这使得肠道微生物菌群衍生的LPS通过门静脉移位到肝脏。转移的LPS刺激肝星状细胞TLR4。Bambi的高表达可阻止静止HSC中TGF-β信号传导。TLR4激活后，HSC产生趋化因子（MCP-1、MIP-1β和RANTES），通过CCR1和CCR2招募枯否细胞。TLR4激活的HSC下调Bambi并增加其对Kupffer细胞释放TGF-β的敏感性。完全激活的TGF-β信号随后诱导HSC激活。TLR4信号介导的Bambi下调需要MyD88和NF-κB。

**图3。酒精性肝病患者细菌易位与肝脏TLR4信号转导**
过量饮酒会导致肠道菌群组成变化和细菌过度生长。此外，紧密连接断裂导致肠道通透性增加，导致肠道菌群衍生LPS通过门静脉移位至肝脏。易位的LPS刺激库普弗细胞和肝星状细胞（HSC）上的TLR4。TLR4激活后，枯否细胞和HSC产生趋化因子（MCP-1、MIP-1α、MIP-1-β和RANTES），这些趋化因子招募枯否细胞以及HSC。这种细胞活化参与了肝脏炎症、肝细胞脂肪变性和纤维化。

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