IAPs: guardians of RIPK1

doi:10.1038/cdd.2011.163

审查

.2012年1月；19(1):58-66.

doi:10.1038/cdd.2011.63。 Epub 2011年11月18日。

IAPs：RIPK1的监护人

M达丁¹, P迈耶

附属公司

PMID： 22095281
预防性维修识别码：项目编号3252837
DOI（操作界面）： 10.1038/cdd.2011.63

审查

IAPs：RIPK1的监护人

M达丁等。细胞死亡差异. 2012年1月.

.2012年1月；19(1):58-66.

doi:10.1038/cdd.2011.63。 Epub 2011年11月18日。

作者

M达丁¹, P迈耶

附属

¹突破托比·罗宾斯乳腺癌研究中心，英国伦敦癌症研究所。

PMID： 22095281
预防性维修识别码：项目编号3252837
DOI（操作界面）： 10.1038/cdd.2011.63

摘要

先天免疫信号的解除和细胞死亡是大多数人类疾病发病机制的基础。APoptosis抑制剂（IAP）蛋白家族成员在癌症中经常过度表达，导致肿瘤细胞存活、化疗抵抗、疾病进展和预后不良。尽管IAP以其调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的能力而闻名，但IAP也影响泛素依赖性通路，这些通路通过NF-κB的激活来调节先天免疫信号。我们对IAP影响细胞死亡和先天免疫反应的分子机制的理解取得了新进展，为癌症治疗的新策略提供了新的见解。在这篇综述中，我们讨论了我们目前对IAP介导的NF-κB信号传导的理解，并详细阐述了IAP参与调节“Ripoptosome”（一种新的固有细胞死亡诱导平台）的意想不到的见解。我们提出了一个进化上保守的概念，即IAP作为杀手平台的守护者，如果蝇的凋亡小体和哺乳动物的Rippotosome。

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数字

图1
(一)选择哺乳动物和*果蝇属*国际会计准则。cIAP、XIAP和DIAP2携带三个BIR域。BIR结构域提供与蛋白质如TRAF2、胱天蛋白酶和IAP拮抗剂的相互作用。UBA结构域与多-Ub链结合。cIAP1的CARD需要在稳态条件下关闭cIAP1's E3连接酶活性。C末端RING结构域为这些IAP提供E3连接酶活性。它还充当E2的二聚化接口和对接位置。(b条)显示了BIR3（绑定到SM）、UBA、CARD和RING的结构。UBA域是一个预测模型

图2
cIAP介导的规范和非规范NF的调节-κB(一)TNF与TNF-R1的结合刺激由TNF-R1、TRADD、Sam68、RIPK1、TRAF2、TRAF5和cIAP1/2组成的复合物I的形成。值得注意的是，TRAF5也可能是这个复合物的一部分；然而，由于目前尚不清楚TRAF5如何促进复合物I的形成（TRAF5不与cIAP结合），因此为了清楚起见，本图省略了TRAF5。TRAF2招募E3连接酶cIAP1和cIAP2到络合物I。随后，cIAP泛素化该络合物的几个组分，这是吸引LUBAC所必需的。LUBAC随后通过促进/促进进一步泛素化来巩固该络合物，从而导致络合物I的稳定，并招募IKK。这导致TAK1和IKK的激活，进而磷酸化IκB导致NF的破坏和释放-κB（第65页/第50页）。NF公司-κB随后驱动过多的靶基因表达。NF公司-κB介导的FLIP上调抑制复合物-IIA诱导的细胞死亡。在没有NF的情况下-κB介导的基因表达，或在环己酰亚胺存在下，形成复合-IIA可以触发caspase-8激活和细胞死亡。(b条)非规范NF的调节-κB激活。在静止条件下（左），NIK被E3复合物TRAF3:TRAF2:cIAP1/2组成性地靶向降解，使NIK水平保持在较低水平。TRAF3和TRAF2因此发挥适配器的作用，将NIK带到cIAP介导的泛素化的位置。结扎CD40（右）后，TRAF3:TRAF2:cIAP1/2被招募到受体，cIAP现在以TRAF3为靶点进行泛素化和蛋白酶体破坏。TRAF3的耗竭导致NIK的稳定和活化，因为在没有TRAF3时，NIK不能再被cIAP泛素化。活性NIK磷酸化IKKα，进而磷酸化p100。磷酸化的p100经历有限的蛋白酶体介导的p100到p52的蛋白水解。RelB:p52异二聚体然后转移到细胞核并激活NF的表达-κB靶基因

图3
非标准NF-κB信号转导和SM诱导的细胞死亡。(一)在静止条件下（左），NIK被E3复合物TRAF3:TRAF2:cIAP1/2组成性地靶向降解，使NIK水平保持在较低水平。TRAF3和TRAF2因此发挥适配器的作用，将NIK带到cIAP介导的泛素化的位置。暴露于SM后，cIAP迅速发生自泛素化和蛋白酶体降解。这导致NIK的稳定和激活。活性NIK磷酸化IKKα，进而磷酸化p100。磷酸化的p100在p100到p52中经历有限的蛋白酶体介导的蛋白水解。RelB:p52异二聚体然后转移到细胞核并激活NF的表达-κB靶基因。NF公司-κB介导的TNF诱导导致TNF-R1激活(b条). 在缺乏cIAP的情况下，RIPK1招募FADD和caspase-8形成复合物-IIB。根据RIPK3的数量，RIPK3也被招募到复合物-IIB中，通过坏死导致细胞死亡

图4
IAP介导的caspase激活平台调控。在*果蝇属*（左），DIAP1代表了对抗caspase介导的细胞死亡的最后一道防线。在健康条件下，DIAP1针对Dronc进行泛素介导的失活。DIAP1还通过靶向凋亡小体进行泛素化和失活来抑制自发细胞死亡。然而，为了应对DNA损伤、IAP拮抗剂的表达/激活或发育信号后，DIAP1水平迅速下降，这将Dronc从DIAP1抑制中解放出来，并导致凋亡小体积聚和细胞死亡。同样，在哺乳动物中（右），cIAP1、cIAP2和XIAP构成性地阻止RIPK1依赖性半胱天冬酶激活平台的形成。所有三个IAP都需要以RIPK1和Ripoptosome的成分（caspase-8和FLIP）为靶点，以实现泛素介导的失活。在基因毒性应激、释放IAP拮抗剂或SM治疗后，cIAP1、cIAP2和XIAP水平迅速下降和/或失活。这允许Rippotosome的形成和积累，以及caspase-8的激活。在高水平RIP3的存在下，这可能导致坏死性下垂。FLIP还调节Ripoptosome介导的细胞死亡。轻弹_L（左）从而防止细胞凋亡和坏死，而FLIP_秒抑制细胞凋亡但促进细胞坏死

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[3] Chen DJ，Huerta S.Smac模拟物作为新的癌症治疗药物。抗癌药物。2009;20:646–658.-公共医学

[4] Chen DJ，Huerta S.Smac模拟物作为新的癌症治疗药物。抗癌药物。2009;20:646–658.-公共医学

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[8] Tenev T、Bianchi K、Darding M、Broemer M、Langlais C、Wallberg F等。Ripoptosome，一种针对基因毒性应激和IAP丢失进行组装的信号平台。分子细胞。2011年；43:432–448.-公共医学

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[10] Feoktistova M、Geserick P、Kellert B、Dimitrova DP、Langlais C、Hupe M等。cIAP阻断Ripoptosome形成，一种包含细胞内死亡复合物的RIP1/faspase-8，受cFLIP亚型的差异调节。分子细胞。2011年；43:449–463。-项目管理咨询公司-公共医学

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