The structure and allosteric regulation of mammalian glutamate dehydrogenase

doi:10.1016/j.abb.2011.10.015

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。2012年3月15日；519(2):69-80.

doi:10.1016/j.abb.2011.10.015。 Epub 2011年11月4日。

哺乳动物谷氨酸脱氢酶的结构及其变构调控

李明（音）¹, 李长虹, 阿伦·艾伦, 查尔斯·A·斯坦利, 托马斯·J·史密斯

附属公司

PMID： 22079166
预防性维修识别码：项目经理3294041
内政部： 2016年10月10日/j.abb.2011.10.015

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哺乳动物谷氨酸脱氢酶的结构及其变构调控

李明（音）等人。 Arch Biochem生物物理。 2012。

。2012年3月15日；519(2):69-80.

doi:10.1016/j.abb.2011.10.015。 Epub 2011年11月4日。

作者

李明（音）¹, 李长虹, 阿伦·艾伦, 查尔斯·A·斯坦利, 托马斯·J·史密斯

附属

¹唐纳德·丹福思植物科学中心，美国密苏里州圣路易斯市沃森北路975号，邮编63132。

PMID： 22079166
预防性维修识别码：项目经理3294041
内政部： 2016年10月10日/j.abb.2011.10.015

摘要

谷氨酸脱氢酶（GDH）是一种同质六聚酶，催化l-谷氨酸可逆氧化脱氨基生成2-酮戊二酸。只有在动物界，这种酶才受到大量代谢物的变构调节。主要激活剂是ADP和亮氨酸，而最重要的抑制剂包括GTP、棕榈酰辅酶A和ATP。最近，导致高胰岛素血症/高氨血症（HHS）综合征的GTP抑制位点的自发突变揭示了为什么哺乳动物GDH受到如此严格的调控。HHS患者在摄入蛋白质后出现胰岛素分泌过多，同时血清中的铵含量极高。四种新型抑制剂与GDH络合物的原子结构确定了三种不同的变构结合位点。使用表达人HHS形式的GDH的转基因小鼠模型，发现这些化合物中至少有三种可以阻断胰腺组织中失调形式的GDH。绿茶中的EGCG防止了整个动物对氨基酸的过度反应，并提高了基础血糖水平。ECG-GDH复合物的原子结构和诱变研究正在指导使用这些多酚作为基础支架的基于结构的药物设计。此外，所有这些变构抑制剂都在阐明这种复杂酶变构的原子机制。

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图1
动物GDH的结构。左边是GDH的结构，每个子单元由一个带状图表示，每个子单位由不同的颜色表示。右侧是GDH区域的放大视图，随着催化裂缝的打开和关闭，GDH区域呈现出巨大的构象变化。较深的色调与封闭构象中GDH的结构有关，较浅的色调代表开放构象。箭头高亮显示文本中所述的关键移动点。

图2
激活剂、ADP和抑制剂、GTP、调控位点的位置。A） GTP的结构与GDH的闭合构象结合。GTP由棕色球体表示，辅酶为灰色，谷氨酸为黄色。B） ADP（橙色）在枢轴螺旋下面的催化缝隙后面结合。C） GTP的放大与GDH有关。D） ADP放大与GDH相关。

图4
GW5074/双硫醇和HCP的结合位点。A） GDH与HCP络合的带状图。HCP在六聚体的最内层核心内结合成环状。B） GW5074和双硫醇结合到GDH核心和外部中间的同一位置，与HCP结合到最里面的核心。

图5
ECG/EGCG结合位点的位置。A）结合ECG分子的六倍平均电子密度。B）与GDH结合的心电图结构，突出显示接触残留物。

图6
ECG/EGCG结合突变对EGCG抑制（A）、ECG抑制（B）、GTP抑制（C）和ADP激活（D）的影响。

图7
EGCG和HCP对表达人GDH HHS型转基因小鼠胰腺组织的影响。A）谷氨酰胺斜坡刺激转基因小鼠（红色）而非野生型小鼠（黑色）的胰岛素分泌。服用EGCG（绿色）不仅可以阻止这种高反应，还可以降低胰岛素的基础水平（T=0时的水平）。相反，谷氨酰胺酶抑制剂DON（蓝色）阻断了对谷氨酰胺的高反应，但不能改善较高的基础血清胰岛素水平。B） HCP还阻断转基因组织对谷氨酰胺的高反应。在这个图中，钙的脉搏是HCP阻断的β细胞脱颗粒的信号。

图8
口服EGCG对表达人类HHS型GDH的转基因小鼠的影响。A）当转基因小鼠被给予氨基酸混合物时，它们的超敏胰岛素和血糖水平降低。这在野生型小鼠中未观察到，并且在氨基酸激发之前通过服用EGCG进行阻断。值得注意的是，EGCG对野生型小鼠没有影响，可能表明GDH处于正常的强直状态。B）当在禁食期间服用EGCG两次时，可以观察到基础血糖水平的改善。

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