Differential roles of hyperglycemia and hypoinsulinemia in diabetes induced retinal cell death: evidence for retinal insulin resistance

doi:10.1371/journal.pone.0026498

.2011;6（10）：e26498。

doi:10.1371/journal.pone.0026498。 Epub 2011年10月26日。

高血糖和低胰岛素血症在糖尿病诱导的视网膜细胞死亡中的不同作用：视网膜胰岛素抵抗的证据

Patrice E Fort公司¹, 曼迪·克洛西维茨, 乍得E N Reiter, 拉维·S·J·辛格, 中村真本, 史蒂文·阿布库沃, 阿利斯泰尔·巴伯, 托马斯·加德纳

附属公司

PMID： 22046295
预防性维修识别码：项目经理3202547
内政部： 10.1371/journal.pone.0026498

高血糖和低胰岛素血症在糖尿病诱导的视网膜细胞死亡中的不同作用：视网膜胰岛素抵抗的证据

Patrice E Fort公司等。公共科学图书馆一号. 2011.

.2011;6（10）：e26498。

doi:10.1371/journal.pone.0026498。 Epub 2011年10月26日。

作者

Patrice E Fort公司¹, 曼迪·克洛西维茨, 乍得E N Reiter, 拉维·S·J·辛格, 中村真本, 史蒂文·阿布库沃, 阿利斯泰尔·巴伯, 托马斯·加德纳

附属

¹美国密歇根州安阿伯市密歇根大学眼科和视觉科学系凯洛格眼科中心。patricef@umich.edu

PMID： 22046295
预防性维修识别码：项目经理3202547
内政部： 10.1371/journal.pone.0026498

摘要

糖尿病病理学来源于高血糖和低胰岛素血症或胰岛素抵抗的结合，导致糖尿病并发症，包括糖尿病神经病变、肾病和视网膜病变。糖尿病视网膜病变的特点是存在大量视网膜缺陷，影响血管系统和神经视网膜，但视网膜胰岛素信号缺失和高血糖的相对贡献从未被直接比较过。在这项研究中，我们验证了以下假设：糖尿病期间，视网膜胰岛素信号增加和血糖正常化会对视网膜细胞存活和视网膜生理产生不同的影响。我们在本研究中证明，结膜下注射胰岛素和使用钠-葡萄糖连接转运蛋白抑制剂根皮苷降低系统血糖都会影响糖尿病大鼠视网膜细胞存活的调节。这两种治疗都部分恢复了视网膜胰岛素信号，而没有增加血浆胰岛素水平。视网膜转录组学和组织学分析也清楚地表明，局部注射胰岛素和全身血糖正常化使用不同的途径来抵消糖尿病对视网膜的影响。虽然局部胰岛素主要影响炎症相关通路，但系统血糖控制影响参与细胞信号和代谢调节的通路。这些结果表明，高血糖诱导视网膜对生长因子作用产生抵抗，并清楚地表明，血糖控制和视网膜胰岛素信号的恢复可以通过不同的途径发挥作用，从而使糖尿病引起的视网膜异常正常化，并防止视力丧失。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者阅读了该杂志的政策，但存在以下冲突：宾夕法尼亚州立大学拥有使用眼周胰岛素治疗糖尿病视网膜病变的知识产权。这并不会改变作者对所有PLoS ONE数据和材料共享政策的遵守程度。

数字

**图1。结膜下输送的胰岛素到达视网膜时没有全身影响。**
对非糖尿病对照大鼠结膜下注射胰岛素30分钟后的血糖水平进行了剂量反应研究，结果表明，每100克体重超过0.0325 IU的剂量显著降低血糖水平（A）。对低剂量胰岛素的进一步分析表明，注射20–40mIU胰岛素对血糖（B）或胰岛素（C）水平没有系统影响，同时显著增加视网膜胰岛素水平（D）。

**图2。结膜下注射胰岛素和全身根皮苷治疗的独特生理效应。**
局部注射胰岛素两天或四天（20 mIU）对4周（A–B）或12周（C–D）糖尿病动物的血糖（A、C）或胰岛素（B、D）水平没有影响，而根皮苷的注射使糖尿病4周（B）和12周（C）时的血糖水平迅速恢复正常，而不影响血清胰岛素水平（B，D）。眼内注射胰岛素对玻璃体葡萄糖水平（E，F）没有影响，同时大大增加了视网膜胰岛素水平（G），而根皮苷降低了高玻璃体糖水平（E、F），但不影响视网膜胰岛素水平。如12周糖尿病STZ大鼠（H）所示，无论采用何种治疗，大鼠体重均不受影响。n≥8/组*同一天与对照组有显著差异(*P（P）*<0.05);^#同一天与未治疗的糖尿病患者有显著差异(*P（P）*<0.05).

**图3。眼部胰岛素注射和血糖正常化都可以阻止糖尿病引起的视网膜细胞死亡。**
采用TUNEL染色或DNA片段ELISA分析法，在局部或全身胰岛素给药和/或根皮苷治疗4天后，对糖尿病大鼠（4周和12周）的视网膜细胞死亡进行测量。局部注射胰岛素可显著减少4周糖尿病大鼠视网膜中TUNEL阳性细胞的数量（A）而使用DNA片段ELISA测定的细胞死亡率分析显示，当联合治疗时，通过局部胰岛素给药或根皮苷治疗显著降低，而没有相加效应（B）。同样，根皮苷和全身胰岛素治疗（C）可显著减少12周糖尿病大鼠视网膜中TUNEL阳性细胞的数量，而根皮苷及局部胰岛素治疗（D）也可降低DNA片段分析测定的细胞死亡率。n≥6/组*与对照组显著不同(*P（P）*<0.05);^#与糖尿病显著不同(*P（P）*<0.05).

**图4。眼用胰岛素和根皮苷可部分恢复局部胰岛素信号。**
接受结膜下胰岛素的非糖尿病大鼠视网膜中Akt磷酸化的代表性免疫印迹和定量。30分钟后，对视网膜进行Akt磷酸化分析。接受胰岛素治疗的眼睛的视网膜Akt丝氨酸473磷酸化显著升高（*p<0.05；A）。使用IR（B）、IGF1R（C）、Akt1（D–E）和Akt3（F）的激酶活性测定来测量局部胰岛素和根皮苷治疗对胰岛素信号通路的影响。局部胰岛素和根皮苷治疗均能在糖尿病12周后恢复糖尿病诱导的IR活性（B），而对IGF1R活性（C）无任何影响。下游激酶Akt1的活性也通过局部胰岛素和根皮苷治疗（D–E）恢复，而Akt3的活性通过根皮苷处理恢复。n≥8/组*与对照组显著不同(*P（P）*<0.05);^#与糖尿病显著不同(*P（P）*<0.05).

**图5。局部胰岛素注射和根皮苷治疗对先前特征性糖尿病视网膜病变生物标志物组的影响不同。**
对接受局部胰岛素或根皮苷治疗的糖尿病大鼠的视网膜mRNA样本进行了糖尿病视网膜病变生物标记物面板15个基因表达的PCR分析。局部胰岛素（A，C）和根皮苷（B，D）分别使这15个基因中的10个和8个的表达正常化。两个处理对面板表达的影响的比较表明，两个处理（E）之间只有5个标准化基因是共同的，表明它们只是部分重叠。通过微阵列和qRT-PCR（F）检测生物标志物面板中10个基因的折叠变化相关性。n≥4/组*与对照组显著不同(*P（P）*<0.05）；^#与糖尿病显著不同(*P（P）*<0.05).

**图6。Phloridzin治疗可完全逆转糖尿病诱导的视网膜胶质增生，而局部胰岛素仅能减轻这种情况。**
葛根素或局部胰岛素治疗后正常和12周糖尿病大鼠GFAP的免疫定位。用Hoecht对视网膜切片进行复染，以显示细胞核层（蓝色）。如前所述，GFAP仅在对照动物的星形胶质细胞中检测到，在对照动物中，GFAP被糖尿病降低，与Müller细胞的诱导相关。虽然局部注射胰岛素只能降低Müller细胞的染色强度，但GFAP只能在根皮苷治疗的大鼠的星形胶质细胞中检测到。所选择的切片代表在每种条件下在3只独立动物中观察到的结果。

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1. Panayotova-Heiermann M，Loo DD，Wright EM。与大鼠钠/葡萄糖协同转运蛋白相关的稳态电流和电荷运动动力学。生物化学杂志。1995;270:27099–27105。-公共医学
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1. Hong EG、Jung DY、Ko HJ、Zhang Z、Ma Z等。非肥胖、胰岛素缺乏的Ins2Akita小鼠出现2型糖尿病表型，包括胰岛素抵抗和心脏重塑。美国生理内分泌代谢杂志。2007;293:E1687–1696。-公共医学
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[1] 低血糖是糖尿病治疗的限制因素。糖尿病/代谢研究综述。1999;15:42–46.-公共医学

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[3] Panayotova-Heiermann M，Loo DD，Wright EM。与大鼠钠/葡萄糖协同转运蛋白相关的稳态电流和电荷运动动力学。生物化学杂志。1995;270:27099–27105。-公共医学

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[5] Ehrenkranz JR、Lewis NG、Kahn CR、Roth J.Phlorizin：综述。糖尿病Metab Res Rev.2005；21:31–38.-公共医学

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[7] Hong EG、Jung DY、Ko HJ、Zhang Z、Ma Z等。非肥胖、胰岛素缺乏的Ins2Akita小鼠出现2型糖尿病表型，包括胰岛素抵抗和心脏重塑。美国生理内分泌代谢杂志。2007;293:E1687–1696。-公共医学

[8] Hong EG、Jung DY、Ko HJ、Zhang Z、Ma Z等。非肥胖、胰岛素缺乏的Ins2Akita小鼠出现2型糖尿病表型，包括胰岛素抵抗和心脏重塑。美国生理内分泌代谢杂志。2007;293:E1687–1696。-公共医学

[9] Lisato G，Cusin I，Tiengo A，Del Prato S，Jeanrenaud B。高血糖和低胰岛素血症对链脲佐菌素糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响。糖尿病。1992;35:310–315.-公共医学

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