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.2011;6（10）：e26612。
doi:10.1371/journal.pone.0026612。 Epub 2011年10月19日。

皮质微出血可引起局部炎症，但不会引起广泛的树突变性

纳撒内尔·罗西迪 1, 周琼, Sanket Pattanaik公司, 王鹏（音译）, 魏阳晋, 摩根·布罗菲, 威廉·奥尔布利希特, Nozomi Nishimura公司, 克里斯·B·沙弗
附属机构

皮质微出血可引起局部炎症，但不会引起广泛的树突变性

纳撒内尔·罗西迪等。 公共科学图书馆一号. 2011.

摘要

微出血在衰老的大脑中很常见，其发生率与神经退行性疾病的风险增加有关。过去的研究表明，单个皮层微血管的闭塞以及大规模出血会导致神经元退化和炎症增加。使用麻醉小鼠的双光子激发荧光显微镜，我们描述了用聚焦飞秒激光脉冲破裂单个穿透小动脉引起微出血后，血管出血、组织压迫、血流变化、神经变性和炎症的急性和慢性动力学。我们量化了红细胞（RBC）和血浆渗入大脑的程度，并确定出血是通过凝血来限制的。血管出血形成一个充满红细胞的核心，压迫周围的实质组织，但这种压迫不足以挤压附近的脑毛细血管，尽管这些血管中的血流速度降低了20%。皮层树突成像显示，在微出血后14天内树突树突的大规模结构没有退化。靠近红细胞核心的树突因红细胞外渗而移位，但在损伤后一天开始松弛。最后，我们观察到一种快速炎症反应，其特征是小胶质细胞/巨噬细胞的形态学变化，从微出血到200µm，以及细胞过程延伸到红细胞核心。这种炎症持续了七天。综上所述，我们的数据表明，皮质微出血不会直接导致显著的神经病理学，但会引发持续的局部炎症反应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：NN获得了欧莱雅美国科学女性奖学金。作者从IMRA America，Inc.获得了用于这些实验的激光设备贷款（µJewel FCPA）。这种支持不会改变作者对所有PLoS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

图1
图1。激光诱导微出血后红细胞和血浆外渗的动态变化。
(A类)微出血前和出血后1.5小时皮质树突（绿色）和血管（红色）的2PEF图像堆栈的最大强度投影。红细胞核心（血浆）的空间范围由黄色（白色）轮廓表示。(B类)单个肺动脉破裂后出血动力学的2PEF成像。肺动脉照射后，红细胞填充的核心（黄色轮廓）和弥散的血浆（白色轮廓）扩张至实质。(C)RBC核心和(D类)微出血后血浆直径随时间的变化。
图2
图2。微出血的大小受血管壁凝血的限制。
(A类)接受肝素输注（绿色）和对照（红色）小鼠红细胞核心直径的中位数与时间的关系。粗体线表示中位数，阴影区域表示95%置信区间。(B类)受两次照射的PA的红细胞核心直径与时间的关系（用红色脉冲表示）。(C)对于在0 s（一次辐照）或0 s和～60 s（两次辐照）辐照的容器，在～90 s测量的红细胞核心直径除以在～30 s测量的RBC核心直径***p<0.001；曼·惠特尼U试验。
图3
图3。微出血引起的树突状移位。
(A类)单个PA破裂后树突的2PEF成像显示树突被渗出的红细胞移位。插图跟踪最初与目标PA相邻的单个树突的位移。帧中-1秒处的绿色圆圈表示目标PA的大小，而后续帧中的黄色轮廓表示红细胞核心的边缘，这是根据同时获得的荧光标记血浆的2PEF图像确定的。(B类)目标PA周围树突的合并延时图像。红色（绿色）表示每帧左下角（右侧）指示的早期（晚期）时间点。黄色枝晶表示在时间间隔内没有位移。
图4
图4。微出血附近的脑组织受压。
(A类)微出血前和出血后1.5小时皮质树突2PEF图像堆栈的最大强度投影。(B类)组织位移图表示微出血后树突位移的大小和方向，如面板A所示。手动（红色）和自动（蓝色）测量均显示。(C)对于图a和B中的例子，作为离微出血中心距离的函数的径向平均树突位移(D类)平均枝晶位移（黑色圆圈）并符合方程式（10）（绿线），作为与微出血中心的标准化距离的函数。
图5
图5。微出血不会挤压附近的毛细血管，但血流速度会降低。
(A类)微出血前和出血后1.5小时红细胞核心（黄色轮廓）附近血管的2PEF图像堆栈的最大强度投影。(B类)对距离靶PA 125µm范围内的毛细血管段进行分类，在损伤前确定为在损伤后1.5小时流动、停滞或缺失。误差条表示二项式95%置信区间。(C)微出血前和出血后1.5小时，距离靶PA约70µm处毛细血管的2PEF图像和时空线扫描。(D类)微出血后1.5小时毛细血管血流速度的箱线图，表示为距离目标PA 125µm范围内毛细血管基线速度的分数。在对照测量中，未发生出血***p<0.001；曼·惠特尼U试验。
图6
图6。浅表微出血后树突形态的急性和慢性成像。
在皮层表面以下30µm的单个PA微出血（浅出血）后，不同时间YPF-H小鼠第II/III层皮层树突的2PEF图像堆栈的最大强度投影。
图7
图7。对照组和深部微出血或缺血损伤后树突形态的急性和慢性成像。
YFP-H小鼠第II/III层皮质树突2PEF图像堆栈的最大强度投影(A类)在控制区域中(B类)皮质表面下方400µm处单个PA微出血后（深度出血），以及(C)单个PA（RB凝块）光凝后。对于深部出血，红细胞填充的核心是不可见的，因为它位于皮层深处，在这里成像的浅树突正下方数百微米。
图8
图8。皮质微出血后树突形态的量化。
(A类)没有退化迹象的树突部分随着出血时间的推移在皮质表面以下产生20–100µm的出血（浅出血），在表面以下产生300–500µm出血（深出血），用于PA（RB凝块）的光栓闭塞，以及对照组。(B类)枝晶排斥直径与微出血后时间的关系（黑色）。红色符号表示RBC核心大小。误差条代表平均值的标准误差（SEM）。与对照组相比的p值：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，#p＜0.0001，##p＜0.00001；曼·惠特尼U试验。
图9
图9。微出血后14天内追踪单个树突。
(A类)GFP-M小鼠基线处树突（绿色）和血管（红色）的2PEF图像。黄色X表示PA破裂。(B类)两周内，对距离目标PA 170µm处的树枝晶（面板A中的黄色方框）进行2PEF成像。(C)来自控制区域的2PEF图像。
图10
图10。小出血后小胶质细胞/巨噬细胞反应的急性和慢性成像。
(A类)微出血前后小胶质细胞/巨噬细胞（绿色）和血管（红色）的2PEF图像堆栈的最大强度投影（左）。微出血后小胶质细胞/巨噬细胞行为的慢性动力学（右）。右侧插图显示病变后1.5小时，反应性突起侵入红细胞填充的核心（黄色轮廓表示）。(B类)纯合子和杂合子CX在离微出血不同距离处相对于基线的小胶质细胞/巨噬细胞密度随时间的变化三CR1-GFP小鼠（与对照组相比的p值：*<0.05，††<0.01；协方差分析）。(C)从微出血中心到反应最远的小胶质细胞/巨噬细胞的最大距离是损伤后时间的函数。红色符号表示激光消融皮质实质后与最远反应细胞的距离，其能量与诱发微出血的能量相似。(D类)微出血后小胶质细胞/巨噬细胞突起朝向病变的分数（与纯合（杂合）小鼠对照组相比，p值：*（†）p<0.05，**（††）p<0.01，***（†-†）p<0.001，#（%）p<000001，#（%%）p<0.00001；Mann-Whitney U试验）。(电子)小出血后排除小胶质细胞/巨噬细胞的区域直径随时间变化。杂合（纯合子）动物出血后0.5小时和1.5小时的平均红细胞核心直径以绿色（红色）表示。误差条表示平均值的标准误差（SEM）。
图11
图11。微出血七天后，星形胶质细胞活化和红细胞分解产物。
(A类)病变部位和对侧对照区冠状切面组织中GFAP的免疫组织学研究。(B类)用甲酚紫（粉红色；神经元细胞体）和普鲁士蓝（黑色；红细胞分解产物）染色的冠状切片组织的亮场图像。
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