Non-invasive detection of 2-hydroxyglutarate and other metabolites in IDH1 mutant glioma patients using magnetic resonance spectroscopy

doi:10.1007/s11060-011-0737-8

.2012年3月；107(1):197-205.

doi:10.1007/s11060-011-0737-8。 Epub 2011年10月21日。

磁共振波谱无创检测IDH1突变胶质瘤患者的2-羟基戊二酸和其他代谢物

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PMID： 22015945
预防性维修识别码：下午3650613
内政部： 10.1007/s11060-011-0737-8

磁共振波谱无创检测IDH1突变胶质瘤患者的2-羟基戊二酸和其他代谢物

惠特尼·B·波普等。神经肿瘤学杂志. 2012年3月.

.2012年3月；107(1):197-205.

doi:10.1007/s11060-011-0737-8。 Epub 2011年10月21日。

附属

¹加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院放射科学系，加利福尼亚大学洛杉矶分校，美国加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。

PMID： 22015945
预防性维修识别码：项目经理3650613
内政部： 10.1007/s11060-011-0737-8

摘要

异柠檬酸脱氢酶1和2基因（IDH1和IDH2）的突变通常在原发性脑癌中发现。我们之前报道过，这些突变的一种新的酶活性导致产生假定的肿瘤代谢物R（-）-2-羟基戊二酸（2-HG）。在这里，我们研究了磁共振波谱（MRS）检测2-HG生成的能力，以便非侵入性地识别IDH1突变脑肿瘤患者。内在胶质脑肿瘤患者（n=27）在手术前接受了结构和光谱磁共振成像。利用LC-Model软件对MRS数据中的2-HG水平进行量化，该软件基于从添加到现有先验知识数据库的GAMMA库中获得的模拟光谱。然后通过基因组DNA测序、免疫组织化学Ki-67增殖指数和液相色谱-质谱（LC-MS）分析切除肿瘤的IDH1突变状态。MRS检测到与野生型IDH1相比，IDH1突变的胶质瘤中2-HG水平升高（P=0.003）。MRS活体测定的2-HG水平与LC-MS活体外测定的相应肿瘤样品2-HG含量显著相关（r（2）=0.56；P=0.0001）。与野生型肿瘤相比，IDH1突变患者的MRS上胆碱升高（P=0.01），谷胱甘肽降低（P=0.03）。在IDH1变异的胶质瘤中，定量2-HG值与肿瘤的Ki-67增殖指数相关（r（2）=0.59；P＝0.026）。总之，水抑制质子（1）H MRS提供了一种非侵入性的胶质瘤2-HG检测方法，并可能成为IDH1突变脑肿瘤患者的潜在生物标志物。除2-HG外，MRS测定的其他几种代谢物的变化与IDH1突变状态相关。

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数字

图1
磁共振成像和MRS顶板(A类和B类)：两例间变性星形细胞瘤（WHO III级）的轴向MRI扫描显示与肿瘤区域相对应的局部液体衰减反转恢复（FLAIR）高强度区域。除了与肿瘤大小相关的周围水肿外，术前结构MRI成像特征在以下两种情况下通常无法区分*印尼盾1*突变体(A类)和野生型(B类)同级别胶质瘤和组织病理学检查。两名神经放射科医生对MR波谱分析感兴趣的体素进行了定位。光谱体素位于实体肿瘤区域的中心，不包括可能坏死或血管源性水肿的区域。代表性MR光谱的比较*印尼盾1*突变型胶质瘤(C类)与野生型光谱(D类). 注意Glu/Gln/2-HG区域的额外峰值（中心为2.25 ppm）在*印尼盾1*突变肿瘤与野生型MR谱的比较

图2
2-羟基戊二酸、Glu和Gln水平*印尼盾1*野生型与*印尼盾1*突变型胶质瘤。使用LC-MS在体外计算定量2-HG水平(A类)体内使用MRS(B类). 通过体内MRS测量的2-HG水平与来自相同患者的肿瘤样本的离体LC–MS之间存在良好的相关性(*P（P）*< 0.0001) (C类).印尼盾1突变体病例在红色. ****P（P）*< 0.0001; ***P（P）*= 0.003

图3
IDH1突变型胶质瘤的肿瘤分级与2-HG浓度无关。在确诊的IDH1突变胶质瘤病例中，通过LC-MS检测手术切除的胶质瘤组织中的2-HG浓度。由于组织学差异，2-HG定量水平没有发现显著差异（方差分析检验p<0.05）

图4
代谢产物水平*印尼盾1*野生型与。*印尼盾1*突变型胶质瘤。的级别A类 N个-乙酰天冬氨酸（NAA），B类胆碱(赵),C类谷胱甘肽(*谷胱甘肽*)、和D类通过MRS测定乳酸（Lac），并使用LC-Model软件进行量化。代谢物比率代表Cr的总浓度**P（P）*=0.01（对于Cho和*P（P）*=0.03（对于GSH）。*红色圆点*代表野生型样本，在MRS上人工检测到2-HG和高乳酸水平，显示了“假阳性”病例的代谢特征

图5
Ki-67增殖指数与2-HG浓度的关系。对于变种人*印尼盾1*肿瘤(n个=9），通过免疫组织化学测定每个肿瘤样本的Ki-67指数，并与通过MRS分析计算的2-HG浓度进行比较。计算了相关系数，并用*绘制线性回归线*(*P（P）*= 0.026)

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1. Bleeker FE、Lamba S、Leenstra S、Troost D、Hulsebos T、Vandertop WP等。p.R132残基的IDH1突变（IDH1（R132））在高级胶质瘤中频繁发生，但在其他实体瘤中不常见。哼，变种。2009;30(1):7–11.-公共医学
1. De Carli E，Wang X，Puget S.胶质瘤中的IDH1和IDH2突变。《新英格兰医学杂志》，2009年；360(21):2248. 作者回复9。-公共医学
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[2] Balss J、Meyer J、Mueller W、Korshunov A、Hartmann C、von Deimling A。脑肿瘤中IDH1密码子132突变的分析。神经病理学学报。2008;116(6):597–602.-公共医学

[3] Bleeker FE、Lamba S、Leenstra S、Troost D、Hulsebos T、Vandertop WP等。p.R132残基的IDH1突变（IDH1（R132））在高级胶质瘤中频繁发生，但在其他实体瘤中不常见。哼，变种。2009;30(1):7–11.-公共医学

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[5] De Carli E，Wang X，Puget S.胶质瘤中的IDH1和IDH2突变。《新英格兰医学杂志》，2009年；360(21):2248. 作者回复9。-公共医学

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[7] Parsons DW、Jones S、Zhang X、Lin JC、Leary RJ、Angenendt P等。人类多形性胶质母细胞瘤的综合基因组分析。科学。2008;321(5897):1807–1812.-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Yan H、Parsons DW、Jin G、McLendon R、Rasheed BA、Yuan W等。胶质瘤中的IDH1和IDH2突变。《新英格兰医学杂志》，2009年；360(8):765–773.-项目管理咨询公司-公共医学

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