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.2011年10月14日；147(2):275-92.
doi:10.1016/j.cell.2011.09.024。

肿瘤转移：分子见解和进化范式

斯科特·瓦拉斯蒂安 1, 罗伯特·温伯格
附属公司
审查

肿瘤转移：分子见解和进化范式

斯科特·瓦拉斯蒂安等。 单元格. .

摘要

转移是被称为侵袭-转移级联的多步骤细胞生物学过程的最终产物，涉及癌细胞向解剖上较远的器官部位扩散，以及随后对外来组织微环境的适应。每一个事件都是由肿瘤细胞内遗传和/或表观遗传改变的获得以及非肿瘤基质细胞的协同作用驱动的，这些共同赋予了早期转移细胞产生宏观转移所需的特征。最近的进展为这些细胞生物学和分子变化提供了启发性的见解，这些变化对侵袭-代谢级联反应的步骤有影响，这些级联反应似乎适合于治疗靶向。

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数字

图1
图1。侵袭转移级联
临床上可检测到的转移是一系列复杂的细胞生物学事件的最终产物，这些事件统称为侵袭-转移级联。在转移过程中，肿瘤细胞离开其主要生长部位（局部浸润、灌注），全身易位（在循环中存活，在远处器官部位停滞，外渗），并适应在远处组织的外来微环境中生存和茁壮成长（在外来微环境和微转移形成、转移定植中的初始存活）。癌细胞用红色表示。
图2
图2。基质细胞在侵袭转移级联过程中的每一步都发挥着重要作用
转移进展并不是一个完全由细胞自主完成的过程。事实上，癌细胞征募非肿瘤基质细胞参与侵袭-转移级联的每一步。举例说明基质细胞在转移过程中的作用。癌细胞以红色表示。Angptl4：血管生成素样-4；CSF-1：集落刺激因子-1；EGF：表皮生长因子；IL-4：白细胞介素-4；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；OPN：骨桥蛋白；SDF-1：基质细胞衍生因子-1。
图3
图3。转移性回归
起源于特定上皮组织的癌仅在理论上可能的远处器官部位的有限子集中形成可检测的转移。这里显示了六种研究充分的癌症类型最常见的转移部位。原发性肿瘤以红色表示。黑线的厚度反映了给定的原发肿瘤类型转移到指定的远处器官部位的相对频率。
图4
图4。转移定植的器官部位和原发肿瘤类型特异性
转移定植所需的不同分子程序的数量非常高，这是因为考虑到了正在定植的远处器官部位和最初产生转移的原发肿瘤的组织来源。（A） 单个原发性肿瘤部署不同的遗传和/或表观遗传程序，以定植不同的转移部位。因此，原发性乳腺肿瘤（用红色表示）利用独特的信号转导途径转移到骨、脑、肝或肺。（B） 源于两种不同组织的癌可能会部署不同的分子程序，以便在同一转移器官部位定植。例如，原发性乳腺肿瘤（上红色病变）启动产生溶骨性骨转移的信号通路，而原发性前列腺肿瘤（下红色病变）产生由无关分子程序驱动的成骨细胞骨转移。IL-11：白细胞介素-11；SPARC：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；ST6GALNAC5:ST6（α-N-乙酰基-神经氨酰-2,3-β-半乳糖基-1,3）-乙酰基半乳糖胺α-2,6-半乳糖转移酶-5。
图5
图5。侵袭-转移级联的效率低下：转移定植通常是限速的
入侵-迁移级联的某些步骤仅以非常低的效率成功完成。实验模型的研究表明，转移定植过程通常代表了侵袭-转移级联的速率衰减步骤，损耗率通常超过最初在外来微环境中存活形成微转移的细胞的99%。红色x标记表示静脉植入的肿瘤细胞在通过侵袭-转移级联的指定步骤后死亡的近似累积分数。
图6
图6。转移毒力基因中分子变化获得的解释模型
最近提出了一些模型来解释肿瘤细胞群如何进化以获得转移毒力基因的分子改变。（A） 某些原发性肿瘤来源的原发性细胞的正常分化程序可能已经决定了各种转移毒力基因的活性改变（用灰色表示）。因此，在随后的致癌转化和全身播散后，这些细胞可能能够完成转移定植过程。（B） 只有部分转移竞争力的细胞（即获得了一系列突变的肿瘤细胞，这些突变赋予了系统传播的能力，但最初无法定植外来微环境）可能会到达远处器官，然后在这些外来微环境中进行进一步的遗传和/或表观遗传进化，以实现完全的转移能力。这种分子进化可能包括转移毒力基因的改变。（C） 纯粹是偶然的，转移毒力基因的突变可能会在肿瘤细胞克隆中随机累积为“乘客突变”，这些肿瘤细胞克隆具有无关的“驱动突变”，从而助长这些细胞在原发性肿瘤中的克隆扩张。（D） 肿瘤自接种现象表明，已经转移的细胞能够重新过滤其来源的原发肿瘤。因此，转移瘤中存在的癌细胞（如星号所示，通过上述任何一种模型获得转移毒力基因的分子改变）可能越来越多地出现在其原发肿瘤中（再滤过细胞用蓝色表示）。（E） 平行进展模型认为，准正常上皮细胞（用橙色表示）很早就从癌前病变扩散开来。随后，这些细胞在未来的转移形成部位进行分子进化。值得注意的是，这些位点代表了转移毒力基因突变现在具有选择性优势的位置。癌细胞以红色表示。
图7
图7。合理设计治疗转移性疾病的药物
由于转移是90%以上癌症相关死亡率的罪魁祸首，因此迫切需要真正有效的抗转移治疗。（A） 各种合理设计的抗转移化合物在临床前预防环境中触发可测量的反应，其中在原发性肿瘤或转移形成之前开始治疗。（B） 然而，不幸的是，许多在预防性临床前模型中显示有效性的药物在临床前干预环境中无法削弱转移，在临床前介入环境中，只有在形成小微转移后才开始治疗（用蓝色表示）。由于癌症患者在最初出现疾病时通常已经有大量的播散性肿瘤细胞，因此无法改变已经形成的转移行为的化合物的最终翻译效用可能非常有限。相比之下，达沙替尼、醋酸甲羟孕酮（MPA）、miR-31模拟物、二膦酸盐、denosumab、SD-208和LY2157299在干预试验中抑制已播散肿瘤细胞的转移生长（用灰色表示）。（C） 最后，能够引起已经确定的宏观转移的消退的药物可能具有最大的临床效用。在临床前干预环境中表现出这种疗效的化合物非常罕见，尽管已经报道了几个例子，即miR-31模拟物、二膦酸盐、denosumab、SD-208和LY2157299。相比之下，许多其他化合物无法改变已经确定的宏观转移的行为（用蓝色表示），包括在小微转移的显性转移定植之前表现出对其有效的药物。癌细胞用红色表示。橙色方框内显示的治疗药物的作用机制被认为主要涉及靶向非肿瘤基质细胞。MMP：基质金属蛋白酶；MPA：醋酸甲羟孕酮。
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