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.2011年10月14日；11(11):723-37.
doi:10.1038/nri3073。

巨噬细胞亚群的保护和致病功能

彼得·默里 1, 托马斯·韦恩
附属公司
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巨噬细胞亚群的保护和致病功能

彼得·默里等。 Nat Rev免疫学. .

摘要

巨噬细胞战略性地分布在全身组织中，在那里它们摄取和处理异物、死亡细胞和碎片，并招募更多的巨噬细胞来响应炎症信号。它们是高度异质的细胞，可以根据局部微环境信号快速改变其功能。在这篇综述中，我们讨论了巨噬细胞介导的有序炎症的四个阶段：向组织募集；原位分化活化；转化为抑制细胞；恢复组织内稳态。我们还讨论了各种巨噬细胞亚群在抗菌防御、抗肿瘤免疫反应、代谢和肥胖、过敏和哮喘、肿瘤发生、自身免疫、动脉粥样硬化、纤维化和伤口愈合中的保护和致病功能。最后，我们简要讨论了人类巨噬细胞异质性的特征。

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数字

图1
图1。组织巨噬细胞具有重要的稳态功能
单核吞噬细胞由骨髓中的造血干细胞生成。巨噬细胞前体作为单核细胞释放到循环中，并迅速迁移到几乎身体所有组织中，在那里分化为成熟的巨噬细胞。各种成熟组织巨噬细胞群战略性地分布在全身，并执行重要的免疫监视活动，包括吞噬、抗原提呈和免疫抑制。
图2
图2。巨噬细胞募集需要进行跨组织沟通
在感染和组织应激期间，单核细胞募集在为受损组织提供足够数量的巨噬细胞方面起着关键作用。该图描述了单核细胞对巨噬细胞的募集和沉积过程。在这里，大型利什曼原虫白蛉叮咬后渗入皮肤的寄生虫会引起局部巨噬细胞的微弱反应，而这种反应不足以产生保护性反应。身体通过在寄生虫表面沉积血小板来进行补偿，释放血小板衍生生长因子（PDGF）。然后，局部PDGF可能通过刺激成纤维细胞和其他PDGF反应的间质细胞，增加CC-细胞因子配体2（CCL2）的水平。CCL2是一种关键的单核细胞引诱剂，可导致单核细胞从骨髓流出，可能还包括脾单核细胞库。单核细胞外渗后分化为巨噬细胞，吞噬寄生虫并将其抗原呈递给T细胞。T细胞产生的干扰素-γ（IFNγ）驱动M1反应，该反应包含寄生虫生长。T型H（H）1、T助手1。
图3
图3。现场巨噬细胞增殖
最近的一项发现表明，与先前的想法相反，巨噬细胞可以进入细胞周期并在局部增殖。到目前为止，就地增殖已被证明对T辅助因子2（TH（H）2） -对蠕虫的类型响应。在所示的示例中，通过可能涉及嗜碱性粒细胞、核细胞和其他前哨淋巴细胞和粒细胞的未知机制识别线虫。一|局部分泌白细胞介素-4（IL-4）启动巨噬细胞增殖就地，然后扩增IL-4反应，该反应由抗原特异性T介导H（H）2个单元格。b条|巨噬细胞数量的增加被认为在杀死蠕虫和推动感染的解决阶段中起着重要作用。IL-4诱导增殖的潜在机制可能涉及来自IL-4受体（IL-4R）的多种信号，包括激活信号转导子和转录激活子6（STAT6）。这些信号可以单独或共同抑制巨噬细胞激活因子（MAF）和MAFB，从而进入细胞周期。c（c）|IL-4还可以使M1极化的巨噬细胞进入细胞周期。在这种情况下，M1极化巨噬细胞接收双重极化信号，驱动M1和M2巨噬细胞的基因表达特征。ARG1，精氨酸酶1；丝裂原活化蛋白激酶；NO、一氧化氮；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；RELMα，抵抗素样分子-α；TNF、肿瘤坏死因子。
图4
图4。不同的巨噬细胞亚群调节炎症和伤口愈合
当组织受损时，炎症介质被释放，触发抗纤溶性凝血级联反应，激活凝血和临时细胞外基质（ECM）的形成。血小板活化和脱颗粒还促进血管扩张和通透性增加，使炎性单核细胞有效募集到组织损伤部位，在那里它们分化为巨噬细胞并被各种细胞因子激活，如干扰素-γ（IFNγ），由邻近炎性细胞释放，包括中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、常驻组织巨噬细胞和T细胞。模式识别受体参与也有助于激活常驻树突状细胞（DC）和招募的单核细胞。在最初的白细胞迁移阶段，炎性巨噬细胞通常表现出M1样表型，产生一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）、白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF），这是抗菌药物库的重要组成部分。炎性M1巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），如MMP2和MMP9，也有助于降解ECM，促进炎性细胞募集到组织损伤部位。如果组织损伤刺激物持续存在，活化的M1细胞会通过招募大量辅助T细胞17（TH（H）17） 细胞和中性粒细胞，导致大量组织损伤。受损的上皮细胞也会释放警报素，包括IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴生成素（TSLP），这些警报素可诱导多种先天性和适应性免疫细胞（包括核细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞）分泌IL-4和IL-13H（H）2个单元格。当炎症刺激或病原体被消除时，M1细胞的活化减弱，警报素和TH（H）2型细胞因子驱动免疫反应转化为伤口愈合反应，其特征是M2巨噬细胞的积聚，通过产生MMPs（包括MMP12、金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）、，生长因子（包括血小板衍生生长因子（PDGF））和细胞因子（如转化生长因子-β1（TGFβ1））。在创伤反应的最后阶段，巨噬细胞呈现调节/抑制表型，其特征是精氨酸酶1（ARG1）、抵抗素样分子-α（RELMα）、程序性死亡配体2（PDL2）和IL-10的表达，这些都被证明有助于伤口愈合的解决，恢复体内平衡，同时限制纤维化的发展，部分是通过抑制活化的肌成纤维细胞的T细胞增殖和胶原合成。M2巨噬细胞还通过拮抗炎性M1反应来促进伤口愈合的解决。
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