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.2011年10月13日；11(11):761-74.
doi:10.1038/nrc3106。

RAS致癌基因：编织致瘤网络

尤利亚·皮拉耶娃-古普塔 1, 埃尔达·格拉博卡, Dafna Bar-Sagi公司
附属公司
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RAS致癌基因：编织致瘤网络

尤利亚·皮拉耶娃-古普塔等。 Nat Rev癌症. .

摘要

RAS蛋白是细胞表面受体发出的信号通路的重要组成部分。由于错义突变，这些蛋白的致癌激活经常在几种癌症中检测到。大量的生物化学和遗传学研究表明，RAS蛋白控制着一个复杂的分子电路，该电路由大量相互连接的通路组成。在这篇综述中，我们描述了RAS癌基因如何利用其广泛的信号通路影响驱动肿瘤发生的多个细胞过程。

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竞争利益声明作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。RAS亚型G12、G13和Q61突变频率
特定氨基酸在G12、G13或Q61处的突变取代频率已使用饼图表示。百分比表示特定亚型中给定残基突变的频率。主要数据源是COSMIC数据库（请参阅更多信息）。
图2
图2。RAS对增殖的影响
癌基因RAS建立了与细胞外生长因子和生长抑制剂的独立性，从而促进细胞周期G0期的退出、G1期的进展和S期的进入。RAS通过抑制TGFβ受体表达或通过下调SMAD3表达的下游信号传导，以及SMAD2和SMAD3的核积累，诱导生长因子转录上调，干扰转化生长因子-β（TGFβ）信号传导。RAS还上调细胞周期蛋白D1的水平并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）p27。新合成的细胞周期蛋白D1与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6结合并激活，导致RB磷酸化并随后溶解RB–E2F转录因子复合物。一旦被释放，E2F转录因子会激活细胞周期进展所需的几个基因，包括细胞周期蛋白E(CCNE公司)和细胞周期蛋白A(思科认证网络工程师)诱导通过G1/S检查点的转换（未显示）。RAS癌基因激活的过度增殖提示可能导致复制应激，导致DNA损伤。作为对DNA损伤的响应，细胞可以激活DNA损伤检查点，以暂时停止并恢复基因组的完整性，进入不可逆转的停止状态（衰老）或发生凋亡。DNA损伤的不准确修复可能导致突变和染色体畸变，从而导致肿瘤发生。星号代表RAS.P磷酸化的突变激活。
图3
图3。RAS对细胞凋亡的影响
癌基因RAS可能同时具有促凋亡和抗凋亡功能，这取决于RAS效应通路和凋亡机制的状态。在许多情况下，通过RAF途径的致癌RAS信号参与由p53介导的凋亡反应。此外，通过RAS效应器RASSF1、NORE1、哺乳动物STE20-like蛋白激酶1（MST1）和JUN N末端激酶（JNK）发出信号，可以通过激活caspase 3和促凋亡蛋白BCL-2-associated X蛋白（BAX）和BCL-2-同源拮抗剂/杀伤剂1（BAK1）导致凋亡死亡。获得致瘤表型的标志是抑制RAS诱导的凋亡介质。在这种情况下，RAS的抗凋亡活性占据了重要地位。致癌RAS的抗凋亡功能由多种效应通路介导，包括RAS–PI3K效应通路，它调节促凋亡蛋白BAK1和凋亡抑制剂（IAP）的水平，以及RAS–RAF通路，它下调促凋亡转录阻遏物前列腺凋亡反应4（PAR4）同时通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域（ARC）上调抗凋亡蛋白BCL-2和凋亡抑制因子。这两种途径都与细胞死亡前凋亡蛋白BCL-2相关激动剂（BAD）的磷酸化和失活有关。RAS诱导前凋亡细胞表观遗传沉默的机制CD95型该基因尚待发现。星号表示RAS蛋白的突变激活。P、 磷酸化。
图4
图4。RAS对癌细胞能量代谢的影响：产生大分子前体
致癌RAS下游的ERK和PI3K信号传导通过抑制其负调节因子块茎蛋白（TSC2）和肝激酶B1（LKB1）-AMP活化蛋白激酶（AMPK）而汇聚激活mTOR。TSC2可分别被S664和S1798上的ERK和ERK活化核糖体蛋白S6激酶（RSK）以及AKT（S939和T1362上）直接磷酸化，同样，RAF–ERK1或RAF–ERK2信号干扰LKB1–AMPK检查点–这导致缺氧诱导因子1α（HIF1α）的mTOR–真核翻译起始因子4（eIF4）依赖性翻译。激活的RAS还可以导致HIF1A型HIF1α水平的增加增加了糖酵解代谢的多个步骤（以蓝色显示）。己糖激酶（HK）的上调促进葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，这是一种用于磷酸戊糖路径依赖性核苷酸合成的糖酵解中间体。较高水平的磷酸果糖激酶（PFK）导致糖酵解通量和丙酮酸的生成增加，这与致癌的RAS依赖性乳糖脱氢酶（LDH）水平的增加相结合，可以通过再生NAD+（糖酵化反应的必要辅因子）使糖酵分解持续存在,,此外，一些丙酮酸可以进入三羧酸（TCA）循环，在该循环中，丙酮酸转化为柠檬酸生成合成脂肪酸和非必需氨基酸所必需的中间体。星号代表RAS.GLUT1，葡萄糖转运蛋白1的突变激活。
图5
图5。RAS与血管生成
一显示RAS在肿瘤细胞中诱导促血管生成生长因子（血管内皮生长因子A（VEGFA）和成纤维细胞生长因子2（FGF2））。RAS增强VEGFA（血管内皮生长因子）通过招募转录因子，如SP1、SP2、AP2和ETSVEGFA（血管内皮生长因子）发起人。RAS还增加了VEGFA（血管内皮生长因子）mRNA及其翻译增强–RAS–JUN N末端激酶（JNK）信号轴负责上调前列腺素-过氧化合酶2的转录(PTGS2型)它通过激活AP1转录复合物的一种成分JUN编码COX2，而RAS–ERK1和ERK2途径通过CCAAT/增强子结合蛋白-β（C/EBPβ）和ETS转录因子（如PEA3（REFS–217）的磷酸化促进COX2的表达。COX2的表达反过来增加RAS转化细胞产生的VEGFA水平。b条肿瘤细胞释放蛋白酶会裂解细胞外基质（ECM）的成分，并释放VEGFA和FGF2，它们被困在ECM中。ETS转录因子（由RAF–ERK通路激活）和JUN（由RAC–JNK途径激活）结合到PEA3–AP1位点启动子的联合作用增加了RAS转化细胞中蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）、基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9的表达，以及多聚体相关的增强翻译基质金属蛋白酶9信使核糖核酸,,uPA表达的刺激也依赖于RAS介导的RAL GTPase的激活,这会诱导肿瘤部位的新生代和微血管萌芽。c（c）肿瘤细胞招募巨噬细胞（通过RAS诱导的核因子-κB（NF-κB）依赖性细胞因子白介素-6（IL-6）和白介素-8的产生）以及随后新招募的巨噬细胞促进内皮细胞增殖和萌发。
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