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.2011年10月5日；14(4):443-51.
doi:10.1016/j.cmet.2011.07.014。

代谢通量与哺乳动物细胞生长调控

Jason W Locasale先生 1, 刘易斯·坎特利
附属公司
审查

代谢通量与哺乳动物细胞生长调控

Jason W Locasale先生等。 单元格元. .

摘要

对正常哺乳动物细胞生长和导致疾病发病的缺陷的研究将代谢与细胞生长联系起来。在这里，我们访问了促生长代谢的几个方面，强调了我们对葡萄糖代谢变化如何影响细胞溶质和线粒体氧化还原电位以及ATP生成的理解方面的最新进展。这些改变不仅通过支持生物合成、能量代谢和维持氧化还原潜能，而且通过启动尚不明确的信号机制来驱动细胞增殖。还讨论了这些额外生长控制层的进化基础。

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数字

图1
图1。高糖摄入和低糖摄入条件下的葡萄糖代谢
在低葡萄糖摄取和糖酵解通量的条件下（左），通过糖酵酵解并生成NADH的葡萄糖通量通过线粒体穿梭机制进行平衡。在高葡萄糖摄取和高流量条件下（右），苹果酸-天冬氨酸穿梭体再生NAD的能力+可以饱和，并且需要乳酸脱氢酶活性来再生NAD+一种说法是，这种行为可以解释华伯格效应。箭头的厚度表示糖酵解途径中不同点的通量的相对大小。（插图）苹果酸-天冬氨酸穿梭器：在一系列六个反应中，一系列氧化还原反应和基于抗转运蛋白的中间代谢物运输，以苹果酸氧化开始，以天冬氨酸酯还原结束。有向箭头表示基板到产品的转换。最终结果是NAD的再生+细胞质中的NADH和线粒体中NADH的产生。缩写：MAL–苹果酸、ASP–天冬氨酸、αKG–α酮戊二酸、OAA–草酰乙酸和GLU–谷氨酸。
图1
图1。高糖摄入和低糖摄入条件下的葡萄糖代谢
在低葡萄糖摄取和糖酵解通量（左）的条件下，通过糖酵酵解并生成NADH的葡萄糖通量通过线粒体穿梭机制进行平衡。在高葡萄糖摄取和高流量条件下（右），苹果酸-天冬氨酸穿梭体再生NAD的能力+可以饱和，并且需要乳酸脱氢酶活性来再生NAD+一种说法是，这种行为可以解释华伯格效应。箭头的厚度表示糖酵解途径中不同点的相对通量大小。（插图）苹果酸-天冬氨酸穿梭器：在一系列六个反应中，一系列氧化还原反应和基于抗转运蛋白的中间代谢物运输，以苹果酸氧化开始，以天冬氨酸酯还原结束。有向箭头表示基板到产品的转换。最终结果是NAD的再生+细胞质中的NADH和线粒体中NADH的产生。缩写：MAL–苹果酸、ASP–天冬氨酸、αKG–α酮戊二酸、OAA–草酰乙酸和GLU–谷氨酸。
图2
图2。描述乳酸生成对葡萄糖摄取和NAD变化影响的数学模型+再生速率
（左）考虑碳和NAD的化学计量平衡的模型+/糖酵解和外周代谢中NADH生成通量。在该模型中，葡萄糖摄取和捕获导致产生2个糖酵解碳单元的速率发生，Jin。葡萄糖通过一系列步骤进行代谢，最终形成中间体二羟基丙酮磷酸酯（DHAP），在这一点上，葡萄糖被氧化，从NAD生成NADH+最终，糖酵解碳单元到达丙酮酸，在丙酮酸中可以还原生成乳酸并生成NAD+以JL的费率从NADH获得。或者，丙酮酸可以以JOx的速率进入线粒体。糖酵解外部，NAD+通过氧化还原梭和其他机制再生NADH。因此，可以编写两个微分方程来描述碳和氧化还原状态的质量守恒，并且在稳态下，可以求解JL相对于JOx的相对速率，这是Warburg效应或相对葡萄糖衍生乳酸生成的程度的度量（蓝色）。（右）乳酸生成速率与丙酮酸进入线粒体的速率之比的代表图，作为葡萄糖摄取和NAD的函数+再生速度如图所示。因此，Warburg效应的程度与葡萄糖摄取率成正比，与NAD的摄取率成反比+由乳酸脱氢酶以外的来源再生。直线代表NAD的估计比率+来自苹果酸-天冬氨酸穿梭机等受线粒体运输速率限制的穿梭机。随着葡萄糖摄取的增加（沿x轴上箭头的方向），转移到乳酸生产的糖酵解通量的相对量增加。作为NAD的利率+再生增加（沿y轴箭头方向），转向乳酸生成的糖酵解通量相对量减少。这些方程严格根据葡萄糖进入糖酵解并以丙酮酸或乳酸形式离开的模型的质量守恒得到。如果该模型允许碳单元退出糖酵解，那么这将导致方程中的有效Jin降低。
图2
图2。描述乳酸生成对葡萄糖摄取和NAD变化影响的数学模型+再生速率
（左）考虑碳和NAD的化学计量平衡的模型+/糖酵解和外周代谢中NADH生成通量。在该模型中，葡萄糖摄取和捕获导致产生2个糖酵解碳单元的速率发生，Jin。葡萄糖通过一系列步骤进行代谢，最终形成中间体二羟基丙酮磷酸酯（DHAP），在这一点上，葡萄糖被氧化，从NAD生成NADH+最终，糖酵解碳单元到达丙酮酸，在丙酮酸中可以还原生成乳酸并生成NAD+以JL的费率从NADH获得。或者，丙酮酸可以以JOx的速率进入线粒体。糖酵解外部，NAD+通过氧化还原穿梭和其他机制再生NADH。因此，可以编写两个微分方程来描述碳和氧化还原状态的质量守恒，并且在稳态下，可以求解JL相对于JOx的相对速率，这是Warburg效应或相对葡萄糖衍生乳酸生成的程度的度量（蓝色）。（右）乳酸生成速率与丙酮酸进入线粒体的速率之比的代表图，作为葡萄糖摄取和NAD的函数+再生速度如图所示。因此，Warburg效应的程度与葡萄糖摄取率成正比，与NAD的摄取率成反比+由乳酸脱氢酶以外的来源再生。直线代表NAD的估计比率+来自苹果酸-天冬氨酸穿梭机等受线粒体运输速率限制的穿梭机。随着葡萄糖摄取量的增加（沿x轴箭头方向），转向乳酸生成的糖酵解通量的相对量增加。作为NAD的利率+再生增加（沿y轴箭头方向），转向乳酸生成的糖酵解通量相对量减少。这些方程严格根据葡萄糖进入糖酵解并以丙酮酸或乳酸形式离开的模型的质量守恒得到。如果模型允许碳单位退出糖酵解，那么这将导致方程中的有效Jin降低。
图3
图3。将糖酵解与ATP合成解耦的替代糖酵分解途径
当3-磷酸甘油酯通过磷酸甘油酯变位酶转化为2-磷酸甘油酯时启动的糖酵解磷酸无效循环。反应通过2,3-二磷酸甘油酯（2,3DPG）中间体进行，该中间体有从磷酸甘油酸变位酶中解离并释放无机磷酸盐的倾向。2-磷酸甘油酯通过烯醇化酶转化为磷酸烯醇丙酮酸。两种酶活性竞争磷酸烯醇丙酮酸作为底物。一种活性（左）涉及丙酮酸激酶，该激酶将磷酸基团转移到ADP以产生丙酮酸和ATP。另一种涉及一种酶复合物，将磷酸盐提供给磷酸甘油酸变位酶，以激活酶活性部位（右）。反过来，这种替代的糖酵解途径导致糖酵化过程中ATP的净零生成。
图4
图4。蛋白质磷酸化和代谢对生长信号的调节
哺乳动物信号转导的模式。显示了修饰、酶、底物和主要调控形式的示例。缩写：OGT–O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶、GLCNAC–N-乙酰氨基葡糖、PARP–聚（ADP-核糖）聚合酶、SAM–S-腺苷蛋氨酸。
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