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.2011年8月28日；13(10):1272-9.
doi:10.1038/ncb2324。

NF-κB通过上调线粒体呼吸控制能量稳态和代谢适应

克劳迪奥·毛罗 1, 石池柳, 埃琳娜·安索, 索尼娅·罗查, 阿尼尔·K·托塔库拉, 劳拉·托纳托, 玛尔塔·莫雷蒂, 恩里科·德·斯马埃尔, Amer A Beg（阿梅尔·A乞丐）, 维奈·特甘卡, Navdeep S Chandel公司, 吉多·弗兰佐索
附属公司

NF-κB通过上调线粒体呼吸控制能量稳态和代谢适应

克劳迪奥·毛罗等。 Nat细胞生物学. .

摘要

细胞增殖是一个需要代谢的过程。它需要对细胞生物能量途径进行积极的重新编程，以实现葡萄糖代谢，从而支持合成代谢生长。NF-κB/Rel转录因子在免疫、炎症和肿瘤发生过程中协调许多驱动增殖的信号，但在这些过程中是否调节细胞分裂所需的代谢重编程尚不清楚。在这里，我们报道了NF-κB通过控制糖酵解利用和线粒体呼吸之间的平衡来组织能量代谢网络。NF-κB抑制导致细胞在基础条件下重编程为有氧糖酵解，并在葡萄糖饥饿时诱导坏死。NF-κB抑制导致的代谢重组克服了肿瘤转化中对抑癌基因突变的要求，并损害了体内肿瘤的代谢适应。这种NF-κB依赖的代谢途径通过上调细胞色素c氧化酶2的线粒体合成来刺激氧化磷酸化（SCO2；参考文献）。我们的研究结果确定NF-κB是线粒体呼吸的生理调节器，并确定NFκB在正常细胞和癌症的代谢适应中的作用。

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数字

图1
图1
NF-κB对抗有氧糖酵解的重新编程，并促进代谢适应营养饥饿。(a–d)葡萄糖消耗(一，左），乳酸生成(b条)，ATP浓度(c（c）)和耗氧量(d日)在表达非特异性（ns）或RelA公司-正常培养条件下的特定shRNAs。(一)是的，有细胞的蛋白质斑点一–d日，显示了RelA（敲除效率）、c-Rel和β-actin（敲除特异性）的水平。(电子)左，表达非特异性或RelA公司葡萄糖饥饿（GS）后的shRNAs。中间，代表性细胞的图像。对，非特异性和RelA公司shRNA细胞。使用两个额外的非特异性shRNAs（ns2，shc003v）和两个额外RelA公司-特定shRNAs和电子GFP-特异性、荧光素酶特异性、层粘连A/C特异性和亲环素B特异性shRNAs。(（f）–小时)乳酸生产(（f）)，耗氧量(克)和ATP浓度(小时)在被视为电子.乳酸值（f）第4天之后应谨慎解释，因为RelA公司-shRNA细胞。(我,j个)细胞存活率电子在4天的葡萄糖饥饿后，单独（GS）或同时伴有血清剥夺（GS+SD）；我)或雷帕霉素（GS Rapa；j个，左）。(j个)右，代表性图像。在一–j个这些值表示平均值±标准误差。n个= 3 (一–c（c）,电子,（f）,小时–j个);n个= 4 (d日);n个= 10 (克). 在小时, *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. ±比例尺：50μm。
图2
图2
p53介导NF-κB依赖性保护抵抗葡萄糖饥饿。(一)非特异性（ns）和RelA公司-葡萄糖饥饿（GS）后shRNA-表达永生化MEF。exp，暴露。(b条)qRT-PCR与RelA公司-或第53页-表达shRNAs的永生化MEF的特异性引物和RNA。(c（c）,d日)带有抗RelA抗体的染色质免疫沉淀，qPCR引物特异性用于第53页和IκBα启动子或控制基因组区域（对照1–3）和未经处理（UT）、TNFα处理或缺乏葡萄糖的永生野生型提取物(c（c）,d日)和RelA公司−/−(RelA公司敲除；d日)MEF公司。(电子,（f）)早期传代存活RelA公司−/−(电子)和第53页−/−(第53页淘汰赛；（f）)葡萄糖饥饿前后表达外源性eGFP、小鼠（m）-p53或人类（h）-RelA的MEF（左）。qRT-PCR与来自相同细胞的RNA（0 h；右）。(克,小时)乳酸产量和耗氧量RelA公司−/−在正常培养基（NM）和葡萄糖饥饿（GS）条件下表达外源性eGFP或小鼠p53的MEF。在b条–小时这些值表示平均值±标准误差。n个=3 (b条–克);n个15 = (小时). 斑点的未截取图像如补充图S8所示。
图3
图3
SCO2介导NF-κB依赖性保护，对抗葡萄糖饥饿诱导的PCD。(一)非特异（ns）RNA的qRT-PCR或RelA公司-shRNA-在基础条件下表达永生化MEF。本文中提到但未指定的p53代谢靶点：TP53诱导的糖酵解和凋亡调节器(TIGAR公司)，胍基乙酸甲基转移酶(GAMT公司)，谷氨酰胺酶2(GLS2级; 参考19）。(b条)顶部，早期传代存活RelA公司−/−葡萄糖饥饿（GS）后表达外源性eGFP或小鼠（m）-SCO2的MEF。(c（c）)左图，表达所示shRNAs的永生化MEF在葡萄糖饥饿后的存活率。(b条)底部和(c（c）)右，qRT-PCR显示相对范围2和RelA公司在相同细胞中表达（0h）。在一–c（c）这些值表示平均值±标准误差(n个= 3).
图4
图4
RelA通过调节能量代谢抑制致癌转化。(一)代表性早期作品的图像RelA公司−/−,对53−/−以及感染pWPT–eGFP或pWPT-H-Ras（V12）的野生型MEF，在突变细胞中表现出转化特征（即高密度、纺锤状形态），但在野生型细胞中没有。(b条)培养48小时后，表达H-Ras（V12）的MEF中细胞数量相对于各自表达eGFP的对照组的折叠变化。(c（c）)顶部，H-Ras（V12）转化细胞相对于H-Ras感染细胞的菌落数变化百分比第53页−/−MEF公司。底部，代表性殖民地的图像。(d日,电子)H-Ras（V12）转化早期传代的菌落数百分比变化RelA公司−/−表达eGFP的MEF、小鼠（m）-p53或m-SCO2和H-Ras（V12）转化的早期传代野生型MEF，表达eGFP-相对于表达eGFPRelA公司−/−MEF公司(d日)和H-Ras（V12）转化的早期传代野生型MEF表达非特异性（ns），RelA公司,第53页或范围2shRNAs相对于RelA公司-shRNA-表示MEF(电子). (（f）,克)乳酸生成百分比变化(（f）)和葡萄糖消耗(克)在H-Ras（V12）-相对于各自表达eGFP的对照物的转化MEF中（另请参见补充图S1a，b，在没有H-Ras的情况下的绝对水平）。中的数据b条,c（c）,（f）和克来自中的单元格一.英寸b条–克这些值表示平均值±标准误差。n个=3 (b条,（f）,克);n个= 4 (c（c）,电子). 比例尺：50μm。
图5
图5
NF-κB促进癌症的代谢适应体内. (一)左，CT-26细胞表达非特异性（ns）或RelA公司葡萄糖饥饿（GS）前后的shRNAs。对，western blots显示RelA-击倒效率。(b条)细胞存活率一经过4天的葡萄糖饥饿、二甲双胍（MET）或葡萄糖饥饿加二甲双胍的治疗。(c（c）)CT-26肿瘤的生长表现为非特异性或RelA公司二甲双胍或PBS治疗的裸鼠体内的shRNAs(d日)典型肿瘤的图像c（c）. (电子)qRT-PCR显示相对RelA公司和范围2第14天，从两个具有代表性的二甲双胍治疗小鼠分离出的肿瘤中的水平。在一–c（c）和电子这些值表示平均值±标准误差。n个= 3 (一,b条,电子);n个= 9 (c（c）); *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
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