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。2011年10月20日；72(2):245-56.
doi:10.1016/j.neuron.2011.09.011。 Epub 2011年9月21日。

C9ORF72非编码区的扩增GGGGCC六核苷酸重复序列导致染色体9p连锁FTD和ALS

玛丽·德耶苏斯·赫南德斯 1, 伊恩·麦肯齐, Bradley F Boeve公司, 亚当·巴克瑟, 马特·贝克, 尼古拉·卢瑟福, 亚历山德拉·M·尼科尔森, 尼科尔·A·芬奇, 爱默生学院, 詹妮弗·亚当森, 内奥米·库里, 亚历克桑德拉·沃伊塔斯, 菲斯·森迪, 金悦R Hsiung, 安娜·卡里达斯, 威廉·W·西利, 基思·约瑟夫斯, 乔瓦尼·科波拉, 丹尼尔·盖什温德, Zbigniew K Wszolek公司, 霍华德·费尔德曼, 大卫·S·诺普曼, 罗纳德·彼得森, 布鲁斯·米勒, 丹尼斯·W·迪克森, 凯文·博伊兰, 尼尔·R·格拉夫·拉德福德, 罗莎雷达制造商
附属机构

C9ORF72非编码区扩增的GGGGCC六核苷酸重复序列导致染色体9p连接的FTD和ALS

玛丽·德耶苏斯·赫南德斯等。 神经元。 。

摘要

据报道，几个家族患有常染色体显性额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化（ALS），基因与第9p21号染色体相关。在这里，我们报道了基因C9ORF72中非编码GGGGCC六核苷酸重复序列的扩增，该基因与一个大的FTD/ALS家族的疾病密切相关，此前报道该家族与第9p号染色体有决定性联系。在我们大多数具有FTD/ALS表型和基于TDP-43的病理学的家族中发现了这种相同的重复扩增。扩展临床系列分析发现，C9ORF72重复扩增是家族性FTD（11.7%）和家族性ALS（23.5%）中最常见的遗传异常。重复扩增导致一个选择性剪接的C9ORF72转录物丢失，并形成核RNA焦点，提示多种疾病机制。我们的研究结果表明，C9ORF72的重复扩张是FTD和ALS的主要原因。

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数字

图1
图1。与9p染色体相关的家族性FTD/ALS的神经病理学（家族VSM-20）
(A、 B类)FTLD-TDP以TDP-43免疫反应性神经元胞质内含物和（A）新皮质和（B）海马齿状颗粒细胞层的突起为特征。（C）脊髓下运动神经元中的TDP-34免疫反应神经元细胞质内含物，典型的ALS。（D）小脑颗粒层中的大量神经元胞质内含物和神经突起对泛素呈免疫反应，但对TDP-43无免疫反应。比例尺：（A）15微米，（B）30微米，（C）100微米，（D）12微米。
图2
图2。扩增的GGGGCC六核苷酸重复序列C9ORF72型导致家族VSM-20中FTD和ALS与染色体9p连锁
（A）GGGGCC重复序列的分离C9ORF72型以及VSM-20家族隐性连锁系谱中的侧翼遗传标记。箭头表示先证者。对于GGGGCC重复序列，数字表示六核苷酸重复单位，X表示无法检测到等位基因。黑色符号表示患有额颞叶痴呆（左侧填充）、肌萎缩侧索硬化（右侧填充）或两者兼有的患者。白色符号表示未受影响的个体或具有未知表型的高危个体。个体20-1、20-2和20-3的单倍型是根据兄弟姐妹和后代的基因型数据推断出来的。（B）含有GGGCC重复序列的PCR片段的荧光片段长度分析C9ORF72型未受影响的父亲（20-9）、受影响的母亲（2-10）及其后代（20-16、20-17和20-18）的PCR产物表明，受影响的父母与受影响的后代之间缺乏传播。峰下的数字表示GGGCC六核苷酸重复数。(C类)重复定时PCR反应的PCR产物在ABI3730 DNA分析仪上分离，并通过GENEMAPPER软件进行可视化。电描记图被放大到2000个相对荧光单位，以显示断续放大。显示了VSM-20系列中的两个扩展重复载波（20-8和20-15）和一个非载波（20-5）。（D）使用从淋巴母细胞系提取的基因组DNA对来自VSM-20家族成员的四个扩增重复载体和一个非载体进行Southern印迹。车道1显示DIG标记的DNA分子量标记II（Roche），其片段为2027、2322、4361、6557、9416、23130 bp，车道2显示DIG标签的DNA分子重量标记VII（Roche），其碎片为1882、1953、2799、3639、4899、6106、7427和8576 bp。扩增重复序列患者（3-6道）显示6-12kb的额外等位基因，而正常亲属（7道）仅显示预期的2.3kb野生型等位基因。
图3
图3。GGGGCC六核苷酸重复序列长度与rs3849942的相关性，rs384994是先前公布的9p染色体“危险”单倍型的替代标记
505例GGGCC重复次数的直方图控制rs3849942 G等位基因的纯合子，49例控制rs3849 942 A等位基因纯合子。
图4
图4。扩增核苷酸重复序列对C9ORF72表达的影响
（A）基因组结构概述C9ORF72型轨迹（顶部面板）和C9ORF72型通过选择性前mRNA剪接产生的转录物（底部面板）。方框代表编码（白色）和非编码（灰色）外显子，并指示起始密码子（ATG）和终止密码子（TAA）的位置。GGGGCC重复项用红色菱形表示。rs10757668的位置用绿色星形表示。（B）的序列记录道C9ORF72型从携带扩增GGGGCC重复序列的FTLD-TDP患者的额叶皮层制备的gDNA（上图）和cDNA（下图）中跨越rs10757668的外显子2。箭头表示gDNA中存在rs10757668的野生型（G）和突变型（A）等位基因。使用跨越外显子1b/外显子2边界（变体1）或外显子1a/外显子2中边界（变体2和3）的引物扩增转录物特异性cDNA。从cDNA转录物中获得的测序痕迹表明缺失了变体1，但没有缺失变体2或3突变RNA。两个不相关的FTLD-TDP突变携带者也获得了类似的结果。底部面板显示rs10757668的非扩展重复载体杂合子，以确认转录变体1的两个等位基因的存在，从而验证该方法。（C）mRNA表达分析C9ORF72型使用定制设计的Taqman表达分析的转录变体1。顶部显示的是从VSM-20家族（n=7）和对照组（n=6）扩增的重复载体中获得的淋巴母细胞系，底部显示的是来自FTLD-TDP患者额叶皮质脑样本的RNA，这些患者分别有（n=8）和（n=9）GGGCC重复扩增。数据表明平均值±标准误差**表示P<0.01。（D） all的mRNA表达分析C9ORF72型使用清单ABI Taqman表达分析Hs_00945132编码C9ORF72亚型a（变体1和3）的转录本。顶部面板显示从来自VSM-20家族（n=7）和对照组（n=6）扩增重复载体的淋巴母细胞系中提取的RNA，底部面板显示从患有GGGCC重复扩增的FTLD-TDP患者的额叶皮质脑样本中提取的RNA。数据显示平均值±标准偏差*表示P<0.05。
图5
图5。扩增的GGGCCC六核苷酸重复序列在人脑和脊髓中形成核RNA病灶
（A）使用Cy3标记（GGCCCC）在63家族先证者（63-1）额叶皮层神经元的细胞核（DAPI染色，蓝色）中发现多个RNA病灶4寡核苷酸探针（红色）。（B）在FTD/ALS患者（13-7）的两个下部运动神经元的细胞核中观察到RNA病灶，该患者携带使用Cy3标记（GGCCCC）的扩增GGGGCC重复序列4寡核苷酸探针。（C）FTLD-TDP患者（44-1）皮层神经元核内无RNA病灶，且GGGCC重复序列扩增C9ORF72型。（D）患者13-7的脊髓组织切片显示RNA病灶（GGCCCC）4（B）中的寡核苷酸探针没有显示任何带有Cy3标记（CAGG）的病灶6寡核苷酸探针（阴性对照探针）。比例尺：10μm（A和C），20μm（B和D）。
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