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.2012年2月1日；4（2）：a005132。
doi:10.1101/cshperspect.a005132。

细胞外基质蛋白在止血和血栓形成中的作用

沃尔夫冈·伯格迈尔 1, 理查德·海因斯
附属公司
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细胞外基质蛋白在止血和血栓形成中的作用

沃尔夫冈·伯格迈尔等人。 冷泉Harb Perspect生物. .

摘要

血小板在止血和血栓形成过程中的粘附和聚集是细胞-基质粘附最为人所知的例子之一。一旦血管受损，基底膜和间质细胞外基质暴露，血小板就会暴露于多种细胞外基质（ECM）蛋白。血小板对这些ECM蛋白的粘附涉及在其他情况下熟悉的ECM受体，如整合素。主要的血小板特异性整合素αIIbβ3是最为人所知的ECM受体，在非活性和活性状态之间表现出最严格的调节转换。一旦激活，αIIbβ3结合许多不同的ECM蛋白，包括其主要配体纤维蛋白原。除αIIbβ3外，还有其他整合素在血小板上表达较低水平，并与其他ECM蛋白粘附。还有一些重要的非整合素ECM受体，即GPIb-V-IX和GPVI，它们对血小板具有特异性。这些受体在血小板粘附和整合素的激活以及其他血小板反应中起着主要作用，例如细胞骨架的组织和额外ECM配体和血小板自身活化剂的胞吐。

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图1。
图1。
用于止血的ECM蛋白源。血小板可以获得多种ECM蛋白，与之相互作用。多种ECM蛋白在血浆中循环，对止血最重要的是VWF和纤维蛋白原。血小板本身有多种ECM蛋白储存在分泌性α颗粒中，在血小板活化时释放其内容物；其中一些分泌的血小板-ECM蛋白以可溶性蛋白的形式释放，另一些则保留在活化血小板的表面，通常通过与血小板粘附受体的相互作用。内皮细胞（绿色）的管腔表面没有ECM，但其下面的基底膜（灰色）含有常见的基底膜蛋白和VWF。一些血管的基底膜也含有额外的ECM蛋白。基底膜以下的层数因血管类型而异；图中所示为含有弹性蛋白、微纤维、胶原蛋白和纤维连接蛋白的平滑肌层（红色），以及周围的结缔组织外膜层（黑色），其中含有纤维性胶原蛋白、纤维连接蛋白和其他ECM蛋白。血管周围的间质（灰色网格）明显随组织变化，但通常含有原纤维胶原、纤连蛋白和各种其他ECM蛋白。因此，可用于介导血小板粘附的ECM蛋白因所涉及的血管和损伤的严重程度（例如，基底膜下的ECM是否暴露）而有很大差异。ECM在止血或血栓形成过程中也会发生显著变化。循环VWF可以直接与血小板结合，也可以与暴露的胶原纤维结合。血小板活化，通过凝血酶、ADP和肾上腺素等可溶性因子或VWF、胶原蛋白和层粘连蛋白等ECM蛋白，释放额外的ECM蛋白并激活受体，这些受体可以招募额外的ECM蛋白质，如纤维蛋白原。血小板对许多，也许是所有这些ECM蛋白都有受体，一个合理的假设是，无论病变发生在何处，也无论损伤程度如何，它们都会进化为粘附任何ECM蛋白。已知在血小板粘附和聚集中起主要作用的ECM蛋白被加粗。
图2。
图2。
von Willebrand因子。(A类)von Willebrand因子（VWF）的结构域和结合位点。标准结构域（根据SMART蛋白质结构域站点http://smart.embl-heidelberg.de)如图所示。在止血领域，VWF传统上被指定为A、B、C和D重复序列。A重复序列对应于VWA结构域，并且每个D重复序列对应于串联的VWD/C8/TIL结构域的组合。分子的羧基末端包括三个VWC域和一个羧基末端结域。这些与B和C重复序列不完全对应。C8、TIL、VWC和CT结构域都富含半胱氨酸，因此结构域之间的边界绘制非常重要；这里我们使用了基于隐马尔可夫模型的标准结构域，并与其他蛋白质进行了比较。凝血辅因子VIII（D3重复）、胶原蛋白（胶原蛋白与A3结构域结合）和VWF的两个主要受体GPIb-V-IX复合物（A1结构域）和整合素αIIbβ3（最后两个VWC结构域之间的RGD位点；见正文）显示了结合位点。在生物合成和加工过程中，含有D1和D2重复序列的前体蛋白通过酶PACE（成对碱性氨基酸裂解酶）在二元氨基酸对后进行裂解从成熟VWF中分离出来。然后，VWF单体通过其羧基末端结构域的二硫键结合成二聚体（～500 kDa）。(B类)VWF多重聚合。然后，尾-尾VWF二聚体通过氨基末端二硫键结合成超大VWF聚合物（>1000万Da；>40个单体），储存在Weibel-Palade小体中。当这些被释放时，它们会形成巨大的延伸原纤维，在循环中的剪切力作用下延伸，并被ADAMTS13切割成较小但仍较大的多聚体，其中单体含量少于40个。ADAMTS13在A2 VWA域中分裂（见正文）。(C)域键显示组成VWF的域和其他特征，如亚单位间S-S键和整合素结合RGD位点。
图3。
图3。
ECM蛋白的血小板受体。(A类)GPIb-V-IX复合物是血管性血友病因子（VWF）的主要受体，通过其A1 VWA结构域（蓝色五边形）与GPIbα的LRR重复区结合。该受体具有组成活性，并具有九个亚单位：两个GPIbα拷贝，每个拷贝与两个GPIβ拷贝和一个GPIX拷贝相关，两个GPIb-IX异四聚体与一个GPV拷贝相关。GPIbα和GPIbβ的细胞质域结合丝状蛋白和一些信号转导蛋白，包括Src（红色球体）、14-3-3（绿色）和钙调蛋白（黄色），并激活PI3-激酶和磷脂酶Cγ2。(B类)GPVI是纤维胶原的受体，具有两个Ig结构域，与作为信号转导亚单位的Fc受体-γ（FcRγ）链非共价结合。在配体结合方面，Src家族激酶（红球）磷酸化FcRγ链内免疫受体酪氨酸基活化基序（ITAM）基序中的两个酪氨酸残基。Syk激酶（橙色）结合磷酸化的ITAM基序并激活磷脂酶Cγ2。钙2+由PLC释放的IP3下游产生，刺激Rap-GEF，CalDAG-GEF1激活Rap1，这导致talin-1与整合素结合，从而激活它们。二酰甘油（DAG）还诱导PKC介导的颗粒物释放，包括可溶性激动剂和ECM成分。(C)整合素是由VWF和胶原受体（或由其他血小板激动剂结合的GPCR）通过将talin-1和kindlein-3结合到其β亚单位细胞质域而激活的。一旦被激活，整合素可以结合其ECM蛋白配体。几个β1整合素在血小板上以数千拷贝/血小板的速度表达，最显著的是α2β1和α6β1，分别是胶原蛋白和层粘连蛋白的受体，还有α5β1，纤维连接蛋白和纤维蛋白的受体以及结合许多ECM蛋白的αvβ3（见正文）。主要的血小板整合素αIIbβ3存在于每个血小板60–80000拷贝中，是通过与纤维蛋白原（以及与纤维连接蛋白、VWF和其他几种ECM蛋白的结合）介导血小板聚集的主要受体。大多数整合素通过两个亚单位的头部结构域（α亚单位中的β丙烯结构域（深蓝色）和β亚单位中的VWA结构域（红色））之间的结合位点与配体（黑色）结合。相反，α2β1通过插入β螺旋桨结构域（未显示）的额外VWA结构域结合。
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    1. Arai M、Yamamoto N、Moroi M、Akamatsu N、Fukutake K、Tanoue K 1995年。糖蛋白VI含量为正常值10%的血小板对胶原蛋白的反应受损，导致轻微出血倾向。血液学杂志89:124-130-公共医学
    1. Arya M、Lopez JA、Romo GM、Dong JF、McIntire LV、Moake JL、Anvari B，2002年。使用光镊测量血管性血友病因子和血小板糖蛋白Ibα变体之间的结合力。激光外科医学30:306–312-公共医学
    1. Assoian RK，Sporn MB 1986年。人类血小板中的β型转化生长因子：血小板脱颗粒过程中的释放和对血管平滑肌细胞的作用。细胞生物学杂志102:1217–1223-项目管理咨询公司-公共医学

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