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。2011年11月；141(5):1572-85.
doi:10.1053/j.gastro.2011.09.002。 Epub 2011年9月12日。

酒精性肝病：发病机制和新的治疗靶点

Bin Gao公司 1, 拉蒙·巴塔勒
附属公司
审查

酒精性肝病：发病机制和新的治疗靶点

Bin Gao公司等。 胃肠病学。 2011年11月。

摘要

酒精性肝病（ALD）是全球慢性肝病的主要病因，可导致肝纤维化和肝硬化。美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所发布的最新监测报告显示，肝硬化是美国第12大死亡原因，2007年共有29925人死亡，其中48%与酒精有关。ALD的谱包括单纯性脂肪变性、酒精性肝炎、纤维化、肝硬化和叠加性肝细胞癌。该病发病机制的早期研究集中在乙醇代谢相关的氧化应激和谷胱甘肽耗竭、蛋氨酸代谢异常、营养不良和产生激活库普弗细胞的内毒素。我们回顾了最近一些研究的结果，这些研究描述了特定的细胞内信号通路、转录因子、先天免疫、趋化因子、表观遗传特征、microRNA和与ALD相关的干细胞的特征，从而提高了我们对其发病机制的理解。尽管取得了这一进展，但还没有针对性的治疗方法。酒精性肝炎治疗的基石仍然和40年前一样：禁欲、营养支持和皮质类固醇。迫切需要开发新的病理生理导向疗法。最近对人体样本和动物模型的转化研究已经确定了有希望的治疗靶点。

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数字

图1
图1
ALD谱、危险因素和共病。95%以上的酗酒者会出现脂肪肝，但只有35%的人会出现更严重的ALD，包括纤维化、酒精性肝炎、肝硬化和HCC。对于严重形式的ALD，人们提出了许多风险因素。饮酒和共病因素协同作用，加速ALD的进展。
图2
图2
酒精性脂肪肝的机制。（1） 饮酒可以直接（通过乙醛）或间接（通过多种因素的调节）上调SREBP-1c的表达，下调PPAR的表达-α导致脂肪酸合成的诱导和脂肪肝β-氧化的抑制，从而导致酒精性脂肪肝的发展。酒精暴露也抑制AMPK，随后增加ACC活性，但降低肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）活性，导致脂肪酸合成增加，脂肪酸β-氧化减少。（2） 饮酒还可以改变许多因素，包括HIF-1、C3、C1qa、PKC[H9255]和iNOS，这些因素随后会促进脂肪肝的发展。这些因素影响的机制尚不清楚。
图3
图3
ALD炎症的机制。（1） 激活先天免疫。中性粒细胞和巨噬细胞的实质浸润是ALD的一个显著特征，可能是由于乙醇介导的先天免疫激活以及随后的促炎细胞因子和趋化因子的诱导。饮酒会上调激活枯否细胞、星状细胞和肝细胞的各种因子，从而产生细胞因子和趋化因子。酒精暴露也会降低蛋白酶体活性并提高肝细胞中IL-8的表达。（2） 激活适应性免疫。ALD与CD4的浸润有关+和CD8+肝脏中的T细胞。酒精摄入会诱导活性氧（ROS），并导致许多蛋白质加合物的形成，这些加合物可能作为适应性免疫反应的抗原，导致肝脏中T和B细胞的积聚。
图4
图4
ALD患者肝纤维化的机制。（1） 酒精摄入会导致肝细胞损伤，从而导致多种介质的释放，并随后诱导星状细胞活化。（2） 乙醛直接靶向星状细胞，并上调这些细胞中胶原蛋白的表达。（3） 饮酒会导致肝脏中LPS水平升高。LPS可通过上调TGF-β信号通路直接增强星状细胞活化，并通过激活Kupffer细胞释放促纤维化细胞因子和趋化因子间接促进星状细胞激活。（4） 病毒性肝炎或干扰素期间自然杀伤（NK）细胞被激活-α治疗。活化的自然杀伤细胞通过释放TRAIL杀死星状细胞，通过释放IFN-γ抑制星状细胞增殖；因此，它们在抑制肝纤维化方面具有重要作用。饮酒会抑制NK细胞和IFN-γ的抗纤维化作用，从而促进肝纤维化。
图5
图5
用叠加AH治疗补偿型ALD和失代偿型ALD的算法。DF，判别函数；终末期肝病模型MELD；ABIC，年龄/胆红素/国际标准化比值/肌酐评分系统；原位肝移植。
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