Histone deacetylase inhibitors: emerging mechanisms of resistance

doi:10.1021/mp200329f

审查

.2011年12月5日；8(6):2021-31.

doi:10.1021/mp200329f。 Epub 2011年10月7日。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂：耐药的新机制

罗伯特·W·罗比¹, 奥雅纳R Chakraborty, 阿格尼斯·巴斯维尔, 维多利亚·卢琴科, 朱利安·巴尔, Zhirong Zhan先生, 苏珊·E·贝茨

附属机构

PMID： 21899343
预防性维修识别码： PMC3230675型
内政部： 10.1021/mp200329f

审查

组蛋白去乙酰化酶抑制剂：耐药的新机制

罗伯特·W·罗比等。分子药剂学. 2011.

.2011年12月5日；8(6):2021-31.

doi:10.1021/mp200329f。 Epub 2011年10月7日。

作者

罗伯特·W·罗比¹, 奥雅纳R Chakraborty, 阿格尼斯·巴斯维尔, 维多利亚·卢琴科, 朱利安·巴尔, Zhirong Zhan先生, 苏珊·贝茨

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达Rockville Pike 9000号国立卫生研究院国家癌症研究所肿瘤医学分院，邮编：20892。robeyr@mail.nih.gov

PMID： 21899343
预防性维修识别码： PMC3230675型
内政部： 10.1021/mp200329f

摘要

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDIs）在许多血液恶性肿瘤的治疗中表现出了良好的前景，这导致美国食品和药物管理局批准伏立诺和罗美肽用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，罗美肽则用于治疗外周T细胞淋巴瘤。尽管取得了这些有希望的结果，但HDI在实体肿瘤中的临床试验并没有取得成功。研究HDIs耐药性的机制可能会导致提高其在实体肿瘤中治疗潜力的策略。然而，药物选择细胞系的例子相对较少，耐药机制尚未深入研究。很少有临床转化研究评估了耐药机制。在目前的综述中，我们总结了HDIs在临床试验中的许多据称的作用机制，并研究了一些新出现的耐药性机制。

PubMed免责声明

数字

图1
组蛋白尾部赖氨酸的修饰。DNA缠绕在四种核心组蛋白上：H2A、H2B、H3和H4。每个组蛋白都有富含赖氨酸的尾部，DNA的可及性由尾部的修饰来控制。赖氨酸可以被多次甲基化或乙酰化。赖氨酸的甲基化和脱乙酰化都有助于形成更浓缩的染色质结构，阻止基因转录。去甲基化和乙酰化促进更开放的染色质结构，从而增加基因转录。

图3
组蛋白去乙酰化酶抑制剂都会导致组蛋白乙酰化增加，但会引起微管蛋白乙酰化。用46 nM romidepsin、100 nM panobinostat、10μM vorinostat或1 mM丙戊酸处理HEK293（Flp-In-239）细胞24 h，然后提取蛋白质，进行电泳，并转移到PVDF膜上。随后对膜进行乙酰化组蛋白H3（AcH3）、乙酰化α-微管蛋白（乙酰-α-tub）、总α-微管蛋白（α-tubs）和3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）的检测。虽然所有HDI都能诱导组蛋白乙酰化，但只有帕诺司他和伏立诺司他能够导致微管蛋白乙酰化增加，这表明这些HDI也以HDAC6为靶点

图4
在HuT78 DpVp50细胞中，Pgp的表达并不介导对romidepsin的耐药性。HuT78亲代和DpVp50细胞与Pgp特异性抗体、MRK-16（蓝色直方图）或IgG阴性对照抗体（红色直方图。虽然HuT78亲代细胞Pgp阴性，但DpVp50细胞表达低但可检测到的水平。细胞也未经处理（第二排，C），或在有或无250 nM Pgp抑制剂塔里基达的情况下（第三排，DP）用50 ng/mL的罗米蛋白酶孵育48 h，然后用膜联蛋白V抗体和碘化丙啶孵育细胞。左下象限的细胞为活细胞，右下象限为早期凋亡细胞，右上象限为晚期凋亡或坏死细胞。HuT亲代细胞在加入或不加入塔里曲地尔的情况下，与romidepsin孵育后，很容易发生凋亡，右上下象限的细胞数量增加就表明了这一点。无论是否添加抑制剂，DpVp50细胞都对romidepsin具有耐药性，这表明其耐药机制与Pgp无关。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

组蛋白脱乙酰酶抑制剂耐药机制及其治疗意义。
Fantin VR、Richon VM。 Fantin VR等人。《临床癌症研究》，2007年12月15日；13(24):7237-42. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-2114。 2007年临床癌症研究。 PMID：18094401 审查。
Romidepsin：一种新型组蛋白去乙酰化酶癌症抑制剂。
Bertino EM，佐治亚州奥特森。 Bertino EM等人。药物研究专家。2011年8月；20(8):1151-8. doi:10.1517/13543784.2011.594437。Epub 2011年6月24日。药物研究专家。2011 PMID：21699444 审查。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂耐药机制。
Lee JH，Choy ML，宾夕法尼亚州马克斯。 Lee JH等人。 2012年癌症研究进展；116:39-86. doi:10.1016/B978-0-12-394387-3.00002-1。 Adv癌症研究，2012。 PMID：23088868 审查。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂下调CCR4表达并降低莫加穆利珠单抗对CCR4阳性成熟T细胞淋巴瘤的疗效。
Kitadate A、Ikeda S、Abe F、Takahashi N、Shimizu N、Matsue K、Tagawa H。 Kitadate A等人。血液学。2018年1月；103(1):126-135. doi:10.3324/haematol.2017.177279。Epub 2017年10月12日。血液学。2018 PMID：29025909 免费PMC文章。
MAPK途径激活导致Bim丢失和组蛋白去乙酰化酶抑制剂抵抗：将romidepsin与MEK抑制剂结合的原理。
Chakraborty AR、Robey RW、Luchenko VL、Zhan Z、Piekarz RL、Gillet JP、Kossenkov AV、Wilkerson J、Showe LC、Gottesman MM、Collie NL、Bates SE。 Chakraborty AR等人。鲜血。2013年5月16日；121(20):4115-25. doi:10.1182/bloud-2012-08-449140。Epub 2013年3月26日。鲜血。2013 PMID：23532732 免费PMC文章。

查看所有类似文章

引用人

双重HDAC和PI3K抑制剂CUDC‑907通过抑制神经母细胞瘤中的PTX3抑制肿瘤生长和干样特性。
李明、胡毅、王杰、徐毅、洪毅、张磊、罗Q、甄Z、卢S、黄J、朱J、张毅、Que Y、孙飞。李明等。国际癌症杂志。2024年2月；64(2):14. doi:10.3892/ijo.2023.5602。Epub 2023年12月8日。国际癌症杂志。2024 PMID：38063204 免费PMC文章。
TMEM120A介导的对结直肠癌细胞化疗敏感性的调节。
王莉、刘欣。王磊等。癌症化疗药理学。2024年1月；93（1）：11-22。doi:10.1007/s00280-023-04594-9。Epub 2023年9月20日。癌症化疗药理学。2024 PMID：37728615
HER3靶向增强帕诺司他对克劳丁低三阴性乳腺癌细胞的疗效。
Lyu H、Hou D、Liu H、Ruan S、Tan C、Wu J、Hicks C、Liu B。 Lyu H等人。 NPJ精确肿瘤。2023年8月3日；7(1):72. doi:10.1038/s41698-023-00422-8。 NPJ Precis Oncol公司。2023 PMID：37537339 免费PMC文章。
组蛋白乙酰化修饰：甲状腺乳头状癌诊断和治疗的潜在靶点。
陈C、刘杰。 Chen C等。前Oncol。2022年11月29日；12:1053618. doi:10.3389/fonc.2022.1053618。eCollection 2022年。前Oncol。2022 PMID：36523971 免费PMC文章。审查。
用于耐药急性白血病的含氟肽基组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂的开发。
Reßing N、Schliehe-Diecks J、Watson PR、Sönnichsen M、Cragin AD、Schöler A、Yang J、Schäker-Hübner L、Borkhardt A、Christianson DW、Bhatia S、Hansen FK。 Reßing N等人。医学化学杂志。2022年11月24日；65(22):15457-15472. doi:10.1021/acs.jmedchem.2c01418。Epub 2022年11月9日。医学化学杂志。2022 PMID：36351184 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Xu WS，Parmigiani RB，Marks PA。组蛋白脱乙酰酶抑制剂：分子作用机制。致癌物。2007;26(37):5541–52.-公共医学
1. Johnstone RW。组蛋白去乙酰化酶抑制剂：治疗癌症的新药。Nat Rev药物发现。2002;1(4):287–99.-公共医学
1. Bianco-Miotto T、Chiam K、Buchanan G、Jindal S、Day TK、Thomas M、Pickering MA、O'Loughlin MA、Ryan NK、Raymond WA、Horvath LG、Kench JG、Stricker PD、Marshall VR、Sutherland RL、Henshall SM、Gerald WL、Scher HI、Risbridger GP、Clements JA、Butler LM、Tilley WD、Horsfall DJ、Ricciardelli C、BioResource APC。全球特定组蛋白修饰水平和表观遗传基因特征预测前列腺癌的进展和发展。癌症流行生物标志物预防。2010;19(10):2611–22.-公共医学
1. Elsheikh S、Green A、Rakha E、Powe D、Ahmed R、Collins H、Soria D、Garibaldi J、Paish C、Ammar A、Grainge M、Ball G、Abdelghany M、Martinez-Pomares L、Heery D、Ellis I。乳腺癌的全球组蛋白修饰与肿瘤表型、预后因素和患者预后相关。2009年癌症研究；69(9):3802–9.-公共医学
1. Choudhary C、Kumar C、Gnad F、Nielsen ML、Rehman M、Walther TC、Olsen JV、Mann M.赖氨酸乙酰化作用靶向蛋白质复合物并共同调节主要细胞功能。科学。2009;325(5942):834–40.-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源
其他
- NCI CPTAC分析门户

[1] Xu WS，Parmigiani RB，Marks PA。组蛋白脱乙酰酶抑制剂：分子作用机制。致癌物。2007;26(37):5541–52.-公共医学

[2] Xu WS，Parmigiani RB，Marks PA。组蛋白脱乙酰酶抑制剂：分子作用机制。致癌物。2007;26(37):5541–52.-公共医学

[3] Johnstone RW。组蛋白去乙酰化酶抑制剂：治疗癌症的新药。Nat Rev药物发现。2002;1(4):287–99.-公共医学

[4] Johnstone RW。组蛋白去乙酰化酶抑制剂：治疗癌症的新药。Nat Rev药物发现。2002;1(4):287–99.-公共医学

[5] Bianco-Miotto T、Chiam K、Buchanan G、Jindal S、Day TK、Thomas M、Pickering MA、O'Loughlin MA、Ryan NK、Raymond WA、Horvath LG、Kench JG、Stricker PD、Marshall VR、Sutherland RL、Henshall SM、Gerald WL、Scher HI、Risbridger GP、Clements JA、Butler LM、Tilley WD、Horsfall DJ、Ricciardelli C、BioResource APC。全球特定组蛋白修饰水平和表观遗传基因特征预测前列腺癌的进展和发展。癌症流行生物标志物预防。2010;19(10):2611–22.-公共医学

[6] Bianco-Miotto T、Chiam K、Buchanan G、Jindal S、Day TK、Thomas M、Pickering MA、O'Loughlin MA、Ryan NK、Raymond WA、Horvath LG、Kench JG、Stricker PD、Marshall VR、Sutherland RL、Henshall SM、Gerald WL、Scher HI、Risbridger GP、Clements JA、Butler LM、Tilley WD、Horsfall DJ、Ricciardelli C、BioResource APC。全球特定组蛋白修饰水平和表观遗传基因特征预测前列腺癌的进展和发展。癌症流行生物标志物预防。2010;19(10):2611–22.-公共医学

[7] Elsheikh S、Green A、Rakha E、Powe D、Ahmed R、Collins H、Soria D、Garibaldi J、Paish C、Ammar A、Grainge M、Ball G、Abdelghany M、Martinez-Pomares L、Heery D、Ellis I。乳腺癌的全球组蛋白修饰与肿瘤表型、预后因素和患者预后相关。2009年癌症研究；69(9):3802–9.-公共医学

[8] Elsheikh S、Green A、Rakha E、Powe D、Ahmed R、Collins H、Soria D、Garibaldi J、Paish C、Ammar A、Grainge M、Ball G、Abdelghany M、Martinez-Pomares L、Heery D、Ellis I。乳腺癌的全球组蛋白修饰与肿瘤表型、预后因素和患者预后相关。2009年癌症研究；69(9):3802–9.-公共医学

[9] Choudhary C、Kumar C、Gnad F、Nielsen ML、Rehman M、Walther TC、Olsen JV、Mann M.赖氨酸乙酰化作用靶向蛋白质复合物并共同调节主要细胞功能。科学。2009;325(5942):834–40.-公共医学

[10] Choudhary C、Kumar C、Gnad F、Nielsen ML、Rehman M、Walther TC、Olsen JV、Mann M.赖氨酸乙酰化作用靶向蛋白质复合物并共同调节主要细胞功能。科学。2009;325(5942):834–40.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

组蛋白去乙酰化酶抑制剂：耐药的新机制

附属

组蛋白去乙酰化酶抑制剂：耐药的新机制

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他