Cdkn2a is an atherosclerosis modifier locus that regulates monocyte/macrophage proliferation

doi:10.1161/ATVBAHA.111.234492

.2011年11月；31（11）：2483-92。

doi:10.1161/ATVBAHA.111.234492。

Cdkn2a是一个调节单核细胞/巨噬细胞增殖的动脉粥样硬化修饰基因座

赵林国¹, 安德鲁·J·墨菲, 斯科特·塞耶斯, 李荣, 劳伦·伊万·查韦特, 杰格·Z·戴维斯, 贾纳基拉曼·克里希纳穆尔西（Janakiraman Krishnamurthy）, 刘燕（Yan Liu）, 奥斯卡·普格, 诺曼·夏普莱斯, 艾伦·R·塔尔, 凯莉·L·韦尔奇

附属公司

PMID： 21868699
预防性维修识别码： PMC3350106型
内政部： 10.1161/ATVBAHA.112.34492

Cdkn2a是一个调节单核细胞/巨噬细胞增殖的动脉粥样硬化修饰基因座

赵林国等。动脉硬化血栓血管生物. 2011年11月.

.2011年11月；31(11):2483-92.

doi:10.1161/ATVBAHA.111.234492。

作者

赵林国¹, 安德鲁·墨菲, 斯科特·塞耶斯, 李荣, 劳伦·伊万·查韦特, 杰格·Z·戴维斯, 贾纳基拉曼·克里希纳穆尔西（Janakiraman Krishnamurthy）, 刘燕（Yan Liu）, 奥斯卡·普格, 诺曼·夏普莱斯, 艾伦·R·塔尔, 凯莉·L·韦尔奇

附属

¹美国纽约哥伦比亚大学医学系分子医学部。

PMID： 21868699
预防性维修识别码： PMC3350106型
内政部： 10.1161/ATVBAHA.112.34492

摘要

目标：CDKN2A/CDKN2B抑癌基因座附近第9p21号染色体58-kb区域的常见遗传变异与冠状动脉疾病密切相关。然而，其作用机制尚不清楚。

方法和结果：我们之前报道了一种具有动脉粥样硬化易感性基因座和与人类9p21基因座同源区域的先天性小鼠模型。微阵列和转录特异性表达分析显示，与对照组相比，同源小鼠巨噬细胞中Cdkn2a的表达显著降低，包括p16（INK4a）和p19（ARF），但Cdkn2 b（p15（INK4 b））的表达没有降低。对亚基因菌株的动脉粥样硬化研究揭示了遗传复杂性，并将1个基因座缩小到一个小的区间，包括Cdkn2a/b。骨髓移植研究表明髓系细胞是罪魁祸首细胞类型，而不是固有的血管细胞。为了直接测试BM衍生的Cdkn2a转录物在动脉粥样硬化和炎症细胞增殖中的作用，我们在Ldlr（-/-）小鼠模型中使用Cdkn2 a（-/--）细胞进行了移植研究。与对照组相比，缺乏Cdkn2a的BM受体表现出加速动脉粥样硬化，增加Ly6C促炎单核细胞，增加单核细胞/巨噬细胞增殖。

结论：这些数据为易感先天性小鼠加速动脉粥样硬化形成提供了一种可能的机制，包括Cdkn2a的表达减少和单核细胞/巨噬细胞的增殖增加，可能与9p21人类基因座有关。

PubMed免责声明

数字

**图1。动脉粥样硬化易感性位点到5.4-9-Mb区域的精细映射，包括9p21上与人类ASVD风险区间同源的区域**
**A、，**B6中同源菌株携带的小鼠chr 4和MOLF供体间隔（白盒）的物理图-*Ldlr公司^−/−*背景。Mb，兆字节；b/b，B6等位基因纯合性；m/m，MOLF等位基因纯合度。矩形表示由（b）中的数据定义的缩小间隔。**B、，**喂食9周WTD的对照品系（b/b）和同源品系的平均病变面积。采用平方根变换进行双因素方差分析。水平条表示雄性（圆形）和雌性（三角形）的组平均值。NS，不显著。**C中，**描述近端的微卫星标记(*D4Mit349/D4Mit1*7）和远端(*D4Mit350/D4Mit154*)精细风险区间的重组断点。该区间包括9p21上与人类风险区间的同源区域。

**图2。表达减少*第16页^INK4a公司*和*第19页^{农业研究基金}*，但不是*第15页^墨水4b*与对照组相比，chr 4同源小鼠骨髓源性细胞中细胞增殖抑制剂转录物**
来自B6的细胞的rtPCR结果-*Ldlr公司^−/−*（b/b）和同类（54或17-Mb）小鼠。**A、，**伴刀豆球蛋白A诱导的腹腔巨噬细胞，6周WTD，n=10只小鼠/组；**B、，**常驻腹膜巨噬细胞，9周WTD，n=8-12只小鼠/组；**C中，**脾CD11b⁺单核细胞/巨噬细胞，15周WTD。n=7-9只小鼠/组。用对数转换进行方差分析（A）或t检验（B，C）*与b/b对照组相比，p≤0.05，**p≤0.005，†p≤0.0005。

**图3。BM特定*Cdkn2a公司*缺乏足够促进B6的动脉粥样硬化-*Ldlr公司^−/−*老鼠**
**A–B，**转录特异性rtPCR结果*Cdkn2a公司*(*第16页^INK4a公司*和*第19页^{农业研究基金}*)和*第18页^{INK4c（墨水4c）}*（另一个INK4类基因由小鼠chr4的一个遥远区域编码）。N=7只小鼠/组。使用对数转换执行未配对t检验。**C中，**B6的平均病变面积-*Ldlr公司^−/−*B6移植小鼠-*Ldr公司^+/−*或B6-*Ldr公司^+/−*,*Cdkn2a公司^+/−*BM和喂食10周WTD。采用平方根变换进行双因素方差分析。水平条表示雄性（圆形）和雌性（三角形）的组平均值*p≤0.05。

**图4。炎症性Ly6C增加^你好单核细胞，由B6循环中细胞增殖增加介导-*Ldlr公司^−/−*小鼠移植*Ldlr公司^+/−*,*Cdkn2a公司^+/−*BM与对照组比较**
**A、，**流式细胞术分析*Ldlr公司^+/−*或*Ldlr公司^+/−，Cdkn2a^+/−*BM接受者喂食食物或WTD。单核细胞被选为CD45⁺CD115型⁺赖氨酸6C^你好或CD45⁺CD115型⁺赖氨酸6C^洛.B、，Ly6C的定量^你好/赖氨酸6C^洛CD45中的细胞⁺CD115型⁺细胞。C，CD45增殖分析⁺CD115+单核细胞在10周时间点。细胞被选为Ly6C^你好溴化铀⁺.D、，BrdU的量化⁺CD45中的细胞⁺CD115型⁺单核细胞。N=11只小鼠/组*p≤0.05，**p≤0.005，†p≤0.0005。

**图5。来自B6的组织巨噬细胞增殖增加-*Ldlr公司^−/−*小鼠移植*Ldlr公司^+/−，Cdkn2a^+/−*BM与对照组比较**
**A、，**伴刀豆球蛋白A诱导B6腹腔巨噬细胞的流式细胞术分析-*Ldlr公司^−/−*或B6-*Ldlr公司^−/−，Cdkn2a^+/−*喂食4-5周WTD的小鼠。巨噬细胞被选为CD45⁺CD115型⁺80层/四层⁺.B、，增殖性CD45的分析⁺CD115型⁺80层/四层⁺巨噬细胞在4-5周的时间点。细胞被选为BrdU⁺.C中，BrdU的量化⁺CD45中的细胞⁺CD115型⁺80层/四层⁺巨噬细胞。N=6-7只小鼠/组*p≤0.05。

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[8] Samani NJ、Erdmann J、Hall AS、Hengstenberg C、Mangino M、Mayer B、Dixon RJ、Meitinger T、Braund P、Wichmann HE、Barrett JH、Konig IR、Stevens SE、Szymczak S、Treguet DA、Iles MM、Pahlke F、Pollard H、Lieb W、Cambien F、Fischer M、Ouwehand W、Blankenberg S、Balmforth AJ、Baessler A、Ball SG、Strom TM、Braenne I、Gieger C、Deloukas P、Tobin MD、，Ziegler A、Thompson JR、Schunkert H。冠状动脉疾病的全基因组关联分析。《新英格兰医学杂志》，2007年；357:443–453.-项目管理咨询公司-公共医学

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