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.2011年9月;179(3):1074-80.
doi:10.1016/j.ajpath.2011.06.001。 Epub 2011年7月19日。

内皮-间充质转化(EndoMT)在纤维化疾病发病机制中的作用

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内皮-间充质转化(EndoMT)在纤维化疾病发病机制中的作用

索索尔斯·皮耶拉·贝拉斯奎兹(Sonsoles Piera-Velazquez)等人。 美国病理学杂志. 2011年9月.

摘要

在病理性纤维化的发展和进展过程中,大量肌成纤维细胞的积累导致细胞外基质的过度和不受控制的产生。纤维化组织中的肌成纤维细胞至少来源于三个来源:常驻组织成纤维细胞的扩张和激活、上皮细胞向间充质细胞的转化(上皮-间充质转化,EMT)和骨髓源性循环纤维细胞的组织迁移。最近,内皮-间充质转化(EndoMT),一种新发现的细胞转分化类型,已成为组织肌成纤维细胞的另一种可能来源。EndoMT是一个复杂的生物学过程,在这个过程中,内皮细胞失去其特定标记物,获得间充质或肌纤维母细胞表型,并表达间充质细胞产物,如α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和I型胶原。与EMT类似,EndoMT可以由转化生长因子(TGF-β)诱导。最近使用细胞谱分析的研究表明,EndoMT可能是肺、心脏和肾脏纤维化发病机制中的一个重要机制,并可能成为纤维化疾病的一个新的治疗靶点。

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图1
图1
组织纤维化中EndoMT过程的示意图。由巨噬细胞和淋巴细胞等组织过滤性慢性炎症细胞分泌的TGF-β启动内皮细胞向肌成纤维细胞的转化。这些内皮来源的间充质细胞迁移到间质并参与组织纤维化。
图2
图2
转基因小鼠内皮细胞谱系分析。Tie 1启动子对内皮细胞具有特异性,并驱动Cre重组酶在内皮细胞和任何内皮谱系细胞中的表达。Rosa 26报告子构建体驱动标记物(在本图中为LacZ)的表达,并包含两个LoxP位点,包围一个终止密码子。当Tie 1-Cre小鼠与Rosa 26小鼠杂交时,Cre重组酶在内皮细胞和所有内皮谱系细胞中独家表达,将导致Rosa26小鼠LoxP位点包围的终止密码子被切除和删除。因此,所有来源于内皮细胞的细胞都将被标记为LacZ标记(蓝色)。
图3
图3
从博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺实质建立的成纤维细胞培养物中内皮细胞衍生成纤维细胞的证明。从气管内注射生理盐水或博莱霉素的小鼠肺部建立成纤维细胞培养。当培养物汇合时,用X-Gal染色以鉴定内皮细胞系中的细胞。注意注射生理盐水的对照小鼠的培养物中没有X-Gal染色细胞(A类)与博来霉素注射小鼠培养物中X-Gal染色成纤维细胞的显著丰度形成对比(B类). 这个插入在里面A类显示了与博莱霉素注射小鼠(BLF)培养的八个成纤维细胞样品相比,盐注射小鼠(SLF)培养成纤维细胞的四个单独样品中X-Gal阳性细胞的百分比*<0.05。C类D类用X-Gal对博莱霉素注射小鼠的成纤维细胞培养物进行顺序染色(C类)然后免疫细胞化学检测间充质细胞标记物I型胶原(红色)和α-SMA(绿色)。这个箭头表明细胞对X-Gal、I型胶原和α-SMA呈阳性,而箭头表明细胞X-Gal和I型胶原阳性。
图4
图4
示意图显示了肺内皮细胞中参与EndoMT的假定TGF-β信号通路。在配体激活Smad-independent TGF-β途径后,存在PKC-δ和cAbl非受体激酶介导的GSK-3β磷酸化。丝氨酸9(ser9)处GSK-3β的磷酸化导致其抑制,从而使蜗牛1进入细胞核。Snail1的核聚积导致对Snail1表达的显著刺激,从而导致通过刺激α-SMA获得肌成纤维细胞表型。通过使用鹿特伦蛋白特异性抑制PKC-δ来抑制GSK-3 ser9磷酸化,或者使用伊马替尼特异性抑制c-Abl活性,可以使GSK-3β磷酸化蜗牛1,以其为蛋白质体降解的靶点,从而有效地消除肌纤维母细胞表型的获得和纤维化反应。

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引用人

参考文献

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