p16INK4a deficiency promotes IL-4-induced polarization and inhibits proinflammatory signaling in macrophages

doi:10.1182/blood-2010-10-313106

.2011年9月1日；118(9):2556-66.

doi:10.1182/bloud-2010-10-313106。 Epub 2011年6月2日。

p16INK4a缺乏促进IL-4诱导的极化并抑制巨噬细胞的促炎信号

塞琳·库德科¹, 克里斯蒂安·沃特斯, 卢西亚·富恩特斯, 莎拉·安妮莎·汉努, 夏洛特·帕奎特, Kadiombo Bantubungi公司, 艾曼纽尔·布查特, 乔纳森·范霍特, 塞巴斯蒂安·弗勒里, 帕特里克·里米, 安妮·泰勒克斯, 朱利娅·切内蒂-格巴圭迪, 大卫·多布罗维茨, 巴特·斯塔尔斯, 雷杰·波梅尔

附属公司

PMID： 21636855
预防性维修识别码： PMC3677739
内政部： 10.1182/血液-2010-10-313106

p16INK4a缺乏促进IL-4诱导的极化并抑制巨噬细胞的促炎信号

塞琳·库德科等。血液. 2011.

.2011年9月1日；118(9):2556-66.

doi:10.1182/bloud-2010-10-313106。 Epub 2011年6月2日。

作者

附属

¹法国里尔北里尔大学。

PMID： 21636855
预防性维修识别码： PMC3677739
内政部： 10.1182/血液-2010-10-313106

摘要

含有抑癌基因p16（INK4a）的CDKN2A基因座与年龄相关的炎症性疾病的风险增加有关，如心血管疾病和2型糖尿病，巨噬细胞在其中发挥着至关重要的作用。单核细胞可以向经典的（CAM）或（AAM）激活的巨噬细胞极化。然而，这些表型获得的分子机制尚不明确。这里，我们表明p16（INK4a）缺陷（p16（-/-））调节巨噬细胞表型。转录组分析显示，p16（-/-）BM源性巨噬细胞（BMDM）表现出类似IL-4诱导的巨噬细胞极化的表型。与该观察结果一致，p16（-/-）BMDM对经典极化IFNγ和LPS的反应减弱，而对IL-4交替极化的敏感性增加。此外，移植有p16（-/-）BM的小鼠在曼氏血吸虫感染（一种AAM表型倾斜的体内模型）上显示出较高的肝脏AAMб标记物表达水平。令人惊讶的是，p16（-/-）BMDM并没有显示IL-4诱导的STAT6信号增加，而是降低了IFNγ诱导的STAT1和脂多糖诱导的IKKα、β磷酸化。这种降低与JAK2磷酸化降低以及STAT1和IKKα，β的抑制性乙酰化水平升高有关。这些发现确定p16（INK4a）通过JAK2-STAT1通路作为巨噬细胞活化和极化的调节剂，在炎症疾病中可能发挥作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。第16页^墨水4a表达，但不影响巨噬细胞的成熟或细胞周期**
(A类)第16页^墨水4a检测小鼠免疫细胞（树突状细胞（DC）、骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）、中性粒细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞）的mRNA表达。(B类)第16页^墨水4a在p16分离的BMDM分化的不同阶段测量mRNA表达^+/+老鼠。自第16页起^墨水4a不同实验的折叠归纳法不同，数据来自三个不同实验中的一个。(C类)第16页^墨水4ap16蛋白表达^+/+和第16页^−/−通过Western blot和抗p16抗体分析BMDM^墨水4a抗体。抗凝集素抗体作为负荷控制。(**D和E**)巨噬细胞标志物F4/80 mRNA表达增加(D类)和蛋白质表达(E类)分别用QPCR和流式细胞术检测p16^+/+和第16页^−/−BMDM公司。数据来自三个独立实验中的一个。(F类)p16碘化丙啶染色细胞周期分析^+/+和第16页^−/−分化过程中的BMDM以%事件±标准偏差表示。

**图2。第16页^墨水4a-缺乏诱导类似IL-4诱导巨噬细胞极化的基因表达谱**
利用p16的mRNA进行微阵列分析^−/−BMDM与p16比较^+/+BMDM显示(A类)经典活化巨噬细胞相关基因的mRNA表达降低(B类)交替激活的巨噬细胞相关基因的mRNA表达增加。数据表示为相对于p16的折叠变化^+/+BMDM公司。(C类)p16中的差异基因表达^−/−相对于p16的BMDM^+/+BMDM与IL-4诱导的p16的变化相关^+/+AAMφ。该图显示了仅在p16中被显著调节的问题的2log值（p<0.05）^−/−BMDM（红点），仅在IL-4极化p16中^+/+与p16相比，AAMφ（绿点）和两种条件（蓝点）^+/+BMDM公司。X轴代表IL-4诱导的基因表达差异，而Y轴代表p16的影响^{印度航空公司}-不足。这些比较在协议的示意图中以相应的颜色进行了描述。对两种条件下差异表达的问题进行皮尔逊相关分析（蓝色）。(D类)p16的热图^+/+BMDM，第16页^−/−BMDM、IL-4极化p16^+/+和第16页^−/−AAMφ基因表达谱。颜色在蓝色（表达不良）、绿色（中间表达）和黄色（高表达）之间波动。关于基因描述、折叠诱导和p值的其他信息，见表S3。

**图3。第16页^墨水4a-缺乏的巨噬细胞在表型和功能上与IL-4极化交替激活的巨噬细胞相似**
在p16培养基中测定IL-6（A）、TNF（B）和IL-1Rn（C）的蛋白分泌^+/+和第16页^−/−通过ELISA检测BMDM。p16的Arg-I（D）、Ym1/2（E）和Mgl2（F）的（D–F）QPCR分析^+/+和第16页^−/−从分化第0天起，通过添加15 ng/mL IL-4使AAMφ极化。（G）间接共培养实验示意图。用ELISA法检测（H和I）LPS诱导的p16中IL-6（H）和TNF（I）的分泌^+/+间接共培养产生的BMDM上清液。显示了统计上的显著差异(t吨-测试***p<0.001**p<0.01和*p<0.05）。

**图4。第16页^墨水4a-缺乏调节巨噬细胞对交替和经典极化刺激的反应**
p16的mRNA表达^+/+和第16页^−/−在24小时内用15 ng/mL IL-4激活BMDM(**自动控制**)，12小时内10 ng/mL IFNγ(**D–F型**)，或2小时内100 ng/mL LPS(**G公司**)或24小时(**H和I**). IL-4诱导靶基因Arg-I的mRNA表达(A类)，Ym1/2(B类)和Mgl2(C类); 干扰素γ诱导靶基因iNOS(D类)，Cxcl10(E类)和MHCII(F类); 和LPS诱导的靶基因TNF(**G公司**)，IL-6(**H（H）**)和MCP-1(我)通过QPCR进行量化，并表示为与相应对照组相比的倍数增加。显示了统计上的显著差异(t吨-测试***p<0.001**p<0.01和*p<0.05）。

**图5。p16造血缺陷^墨水4a加重肝脏替代性巨噬细胞激活*曼索尼-*受感染的小鼠**
移植p16的小鼠肝脏mRNA表达^+/+或p16^−/−未感染（幼稚）或未感染*曼索尼*感染后9周。巨噬细胞标志物F4/80（A）、CD68（B）和CD14（C）的mRNA表达；AAMφ标记物Ym1/2（D）、Fizz1（E）和Mgl2（F）通过QPCR进行量化，并表示为与各自的原始对照相比的倍数增加。数据来自n个=10幼稚和*n个=*每个基因型14只感染小鼠。通过激光捕获显微切割分离肝肉芽肿，并通过QPCR定量AAMφ标记物Ym1/2（G）、Fizz1（H）和Mgl2（I）的mRNA表达。显示了统计上的显著差异(t吨-测试**p<0.01和*p<0.05）。

**图6。第16页^墨水4a-缺乏导致STAT1和NF-κB信号的改变**
p16中一组下调基因相对微阵列强度值的表示^+/+和第16页^−/−从分化第0天起，通过15 ng/mL IL-4使BMDM具有或不具有极化（AAMφ）。显示了统计上的显著差异（与p16相比，a:p<0.05^+/+BMDM；b：与p16相比p<0.05^−/−BMDM；c：与p16相比p<0.05^+/+AAMφ）

**图7。第16页^墨水4a-缺乏减少JAK2-STAT1和NF-κB信号传导，增加STAT1的乙酰化和IKKα，β**
p16总蛋白提取物^+/+和第16页^−/−用15 ng/mL IL-4治疗BMDM(A类)，2.5纳克/毫升干扰素γ(B类)和(E类)和100 ng/mL LPS(C类)适用于指定的时间。用所示抗体进行蛋白质印迹。(D类)p16总蛋白提取物^+/+和第16页^−/−用2.5 ng/mL IFNγ处理5 h的BMDM，然后用抗乙酰-Lys抗体进行免疫沉淀（IP），然后用STAT1抗体或抗IKKα，β抗体进行免疫印迹，如图所示。输入相当于IP所用总蛋白提取物的5%。

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参考文献

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1. Hirai H、Roussel MF、Kato JY、Ashmun RA、Sherr CJ。新的INK4蛋白p19和p18是周期蛋白D依赖激酶CDK4和CDK6的特异性抑制剂。分子细胞生物学。1995;15:2672–81.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Serrano M，Hannon GJ，Beach D.细胞周期控制中的一种新的调控基序，导致细胞周期蛋白D/CDK4的特异性抑制。自然。1993;366:704–7.-公共医学

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[10] Hirai H、Roussel MF、Kato JY、Ashmun RA、Sherr CJ。新的INK4蛋白p19和p18是周期蛋白D依赖激酶CDK4和CDK6的特异性抑制剂。分子细胞生物学。1995;15:2672–81.-项目管理咨询公司-公共医学

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