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.2011年5月24日；108(21):8885-90.
doi:10.1073/pnas.1105564108。 Epub 2011年5月9日。

IRE1α和XBP1调节的未折叠蛋白反应在胰岛素原加工和胰岛素分泌中的双重和对立作用

安惠·李 1, 基利·海德曼, 哥汗·S·霍塔米斯利吉尔, 劳里·H·格利姆彻
附属公司

IRE1α和XBP1调节的未折叠蛋白反应在胰岛素原加工和胰岛素分泌中的双重和相反作用

安惠·李等。 美国国家科学院程序. .

摘要

作为未折叠蛋白质反应的关键调节因子，转录因子XBP1激活蛋白质分泌途径中的基因，是某些分泌细胞发育所必需的。为了阐明XBP1在胰腺β细胞中的功能，我们制备了β细胞特异性XBP1突变小鼠。Xbp1（f/f）；RIP-核心小鼠表现出适度的高血糖和葡萄糖不耐受，这是由于β细胞分泌胰岛素减少所致。XBP1的消融显著减少了β细胞中胰岛素颗粒的数量，损害了胰岛素原的处理，增加了血清胰岛素原：胰岛素比，抑制了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并抑制了细胞增殖。值得注意的是，XBP1缺乏不仅损害了β细胞内质网应激反应，而且还导致其上游激活物IRE1α的结构性过度激活，IRE1可以降解编码胰岛素原加工酶的mRNA亚群。因此，XBP1缺陷对典型未折叠蛋白反应及其IRE1α负反馈激活的联合作用导致XBP1突变小鼠的β细胞功能障碍。这些结果表明，IRE1α在β细胞中具有双重和相反的作用，并且需要一个精确调节的反馈电路来实现最佳胰岛素分泌和血糖控制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：L.H.G.是百时美施贵宝公司董事会成员，持有百时美施贵宝公司股权。

数字

图1。
图1。
β-细胞特异性缺失新业务流程1导致小鼠高血糖和葡萄糖不耐受。(A类)血糖和(B类)空腹小鼠6小时后测量血清胰岛素水平。每个点代表一只雄性小鼠（7周龄）。(C类)联邦标准WT和β细胞特异性血糖水平新业务流程1击倒（Xbp1飞行/飞行;RIP-core）小鼠沿着时间进程进行测量。n个=每组6-8只雄性小鼠。数值代表平均值±SEM(D类)对7至8周大的小鼠进行GTT。n个=每组6-8只小鼠。(E类)对16周龄雄性小鼠进行ITT。n个=每组5-7只小鼠*P（P）< 0.05; ***P（P）< 0.001.
图2。
图2。
β细胞特异性胰岛的组织病理学分析新业务流程1KO小鼠。(A类)相对于总胰腺的胰岛面积。对每只小鼠随机进行一次胰腺切片检查。每个点代表一只4-6个月龄的指定基因型小鼠。(B类)12-16周龄雄性小鼠的胰腺胰岛素含量。(C类)BrdU/胰岛素双重染色后计数BrdU阳性β细胞。n个=每组4-5只小鼠**P（P）< 0.01. WT和Xbp1的胰腺切片飞行/飞行;RIP cre小鼠用(D类和E类)苏木精和曙红(F类和G公司)三色蓝(H（H）和我)胰岛素和胰高血糖素，以及(J型和K（K）)谷氨酸2抗体之后是荧光结合二级抗体。（比例尺，100μm）(L（左）–O（运行）)胰岛切片用透射电镜检查。[比例尺，5μm(L（左）和M（M）); 1微米(N个和O（运行）).] 星号表示电子透明颗粒。m、 线粒体肿胀。
图3。
图3。
XBP1缺陷β细胞中胰岛素分泌受损和胰岛素原成熟。(A类)葡萄糖刺激胰岛素分泌测定。在对照杂合子Xbp1中测量血清胰岛素水平（f）/+;RIP-芯和Xbp1飞行/飞行;在注射葡萄糖后的指定时间点，RIP-core小鼠。每行代表一个鼠标。(B类)通过Western blot检测稳定表达靶向控制荧光素酶或XBP1 mRNA的shRNAs的Min6细胞的XBP1s表达。(C类)用2.5mM葡萄糖预处理细胞2小时，然后在5mM或25mM葡萄糖培养基中培养2小时。收集培养基以通过ELISA测量胰岛素含量。(D类)WT和Xbp1中相对于总胰岛素的血清胰岛素原水平飞行/飞行;测定RIP-核小鼠。将男性和女性的数据合并，因为性别差异不显著。图表显示胰岛素原：胰岛素比率(左侧)或胰岛素原和胰岛素浓度（每升pmol）(赖特). 每个点代表一只单独的鼠标（4-6个月大）。(E类)将表达对照或XBP1 shRNA的Min6细胞脉冲标记30分钟[35S] Met/Cys，然后在培养基中培养指定时间。收集细胞和培养上清液进行放射标记胰岛素和胰岛素原的免疫沉淀，SDS/PAGE显示后放射自显影。
图4。
图4。
通过XBP1缺陷和IRE1α介导的mRNA切割反馈激活IRE1。(A类)Western blot和(B类)表达荧光素酶或XBP1 shRNAs的Min6细胞的定量RT-PCR分析。(C类)将EGFP、Ins1、PC1、PC2和CPE质粒与WT或K599A突变IRE1α共同转染293T细胞。转染后24小时收获细胞用于定量RT-PCR分析。EGFP mRNA水平用于归一化。值表示相对于矢量控件的折叠更改。(D类)将Min6总RNA与越来越多的重组IRE1α孵育，然后在琼脂糖凝胶上分离。使用指定的32P标记探针。星号表示乳沟产品。
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    1. Ron D，Walter P.内质网中的信号整合揭示了蛋白质反应。Nat Rev Mol细胞生物学。2007;8:519–529.-公共医学
    1. 考夫曼RJ。来自内质网内腔的应激信号：基因转录和翻译控制的协调。基因开发1999；13:1211–1233.-公共医学
    1. Lee AH、Iwakoshi NN、Glimcher LH。XBP-1调节未折叠蛋白反应中内质网常驻伴侣基因的一个子集。分子细胞生物学。2003;23:7448–7459.-项目管理咨询公司-公共医学

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