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2011年12月1日;129(11):2744-55.
doi:10.1002/ijc.25938。 Epub 2011年5月2日。

威瑟芬A通过诱导波形蛋白分解和丝氨酸56磷酸化以亚细胞毒性剂量抑制乳腺癌侵袭和转移

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威瑟芬A通过诱导波形蛋白分解和丝氨酸56磷酸化以亚细胞毒性剂量抑制乳腺癌侵袭和转移

Jose T Thaiparambil公司等。 国际癌症杂志
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摘要

Withaferin A(WFA)是从植物Withania somnifera中纯化出来的,可抑制波形蛋白细胞骨架。癌症中波形蛋白的过度表达与转移性疾病、上皮细胞向间充质细胞转化的诱导以及患者生存率的降低相关。由于波形蛋白在细胞运动中起作用,我们想验证WFA通过破坏波形蛋白功能来抑制癌症转移的假设。这些数据表明,WFA在浓度小于或等于500 nM时具有微弱的细胞毒性和凋亡活性,但在这些低剂量下仍具有强大的抗侵袭活性。乳腺癌细胞系的成像显示,WFA诱导核周波形蛋白积聚,随后波形蛋白快速解聚。同时观察到波形蛋白ser56磷酸化的诱导,这与波形蛋白的分解一致。使用一组化学修饰的WFA类似物建立了结构-活性关系,并表明WFA预测的波形蛋白结合区域对于诱导波形蛋白ser56磷酸化及其抗侵袭活性是必要的。小鼠的药代动力学研究表明,单次给药4 mg/kg后,WFA在血浆中的峰值浓度达到2μM,半衰期为1.36小时。在乳腺癌转移小鼠模型中,WFA对转移性肺结节有剂量依赖性抑制作用,并诱导波形蛋白ser56磷酸化,对肺组织毒性最小。基于这些研究,我们得出结论:WFA是一种有效的乳腺癌抗转移剂,WFA的抗转移活性至少部分是通过其对波形蛋白和波形蛋白血清56磷酸化的影响介导的。

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