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。2010;28（6）：737-44。
doi:10.1159/000324281。 Epub 2011年4月27日。

肠道-生命轴和传感微生物

Gyongyi Szabo公司 1, 沙市巴拉, 扬·彼得拉塞克, 阿里吉特·加图
附属公司
审查

肠道-生命轴和传感微生物

Gyongyi Szabo公司等。 挖掘Dis。 2010。

摘要

肠道微生物产生的肠道毒素和微生物产物的“解毒”是肝脏的主要作用。虽然在健康和疾病中到达肝脏的肠道衍生微生物产品的全部储备尚待探索，但在几种慢性肝病中，门静脉和/或体循环中的细菌脂多糖（LPS）水平升高，LPS是革兰氏阴性菌的一种组分。肠道通透性增加和LPS在酒精性肝病中起作用，酒精通过改变紧密连接蛋白损害肠道上皮完整性。此外，非酒精性脂肪性肝病也与血清LPS水平升高有关，促炎症级联反应的激活在疾病进展中起着重要作用。微生物危险信号由模式识别受体识别，如Toll样受体4（TLR4）。越来越多的证据表明，TLR4介导的通过MyD88依赖性或MyD88诱导性通路的信号可能在与肠道通透性导致肝脏LPS暴露增加相关的肝病中发挥不同的作用。例如，我们发现在酒精性肝病中，MyD88依赖性、IRF3依赖性TLR4级联在脂肪变性和炎症中起作用。我们最近的数据表明，肝脏中的慢性酒精暴露通过上调枯否细胞中microRNA-155的机制导致枯否细胞对LPS的敏感性。因此，了解肠道微生物感应中的细胞特异性识别和细胞内信号事件将有助于实现肠道-生命轴的最佳平衡，并改善肝脏疾病。

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数字

图1
图1
饮酒期间肠道内稳态的改变。酒精会影响肠道（小肠和结肠）的微生物组成。细菌组成的不平衡以及酒精引起的肠道通透性增加，是细菌产物（LPS）向体循环移位增加的原因。酒精直接或与细菌产物（PGN、LPS、鞭毛蛋白、CpG DNA）合作可以改变肝脏的免疫反应。
图2
图2
乙醇降低肠道上皮细胞的跨上皮电阻（TEER）。Caco-2细胞在胶原蛋白涂层的插入物上生长10天。每隔一天用Endo-ohm仪测量TEER。用2%乙醇处理细胞6 h，并在处理前后测量TEER。所示的TEER值是来自4个实验的汇总数据。*p<0.001。
图3
图3
酒精会破坏紧密连接蛋白ZO-1。Caco-2细胞在胶原蛋白涂层的插入物上生长10天。将Et-OH 2%添加到培养基中6 h，并用抗ZO-1（Invitrogen）染色，以评估紧密连接蛋白（Cy3山羊抗兔IgG）。细胞核用DAPI染色。
图4
图4
IRF3缺乏可防止酒精诱导的肝损伤。野生型（WT）和IRF3-缺乏型（IRF3-KO）小鼠喂食Lieber-DeCarli乙醇或对照（双喂）饮食，4周后处死。肝脏用福尔马林固定并用HE或Oil-red-O.200×(一). 血清ALT水平(b条)进行了分析。肝脏信使RNA水平，TNF-α(c（c）)，前IL-1β(d日)和IFN刺激基因ISG-56(e（电子）)通过实时PCR进行分析，并归一化为18 s。数值显示为与WT双喂对照组（9-12只小鼠/组）相比的平均±SEM倍增加。图表中的数字表示p值：*与双喂野生型小鼠相比，p<0.05；#与乙醇喂养的WT小鼠相比，p<0.05。
图5
图5
IRF3是酒精性肝病的关键调节因子。LPS由TLR4感测，TLR4诱导MyD88依赖性和MyD88独立性下游信号通路。小鼠IRF3缺乏可预防酒精性肝病，而MyD88缺乏则无保护作用。
图6
图6
长期酒精治疗后RAW 264.7巨噬细胞中miR-155表达和TNF-α产生增强。一RAW 264.7巨噬细胞是否用50 mM（M）用miRNeasy试剂盒提取总RNA，用TaqMan PCR引物分析miR-155的表达。这些值被归一化为Sno202，并显示为未刺激细胞的折叠变化。b条RAW巨噬细胞用50 mM（M）用ELISA法测定无细胞上清液中TNF-α的水平。数据表示三个实验的平均值为平均值±SD（*与未刺激细胞相比p<0.05）。
图7
图7
慢性酒精依赖小鼠的血清内毒素、丙氨酸氨基转移酶和肝脏miR-155增加。小鼠（6-8/组）接受含5%（v/v）乙醇或等热量液体对照饮食的Lieber-DeCarli饮食，为期4周。喂食4周后，从血液中分离血清并分析内毒素水平(一)和丙氨酸氨基转移酶（ALT）(b条).c（c）从肝脏中分离出总RNA，并通过实时PCR定量miR-155的表达。这些值被归一化为Sno202（内源性对照），并显示为成对喂养对照组的倍数增加。数据表示平均值±SD（*与配对喂养的小鼠相比，p<0.05）。EU=内毒素单位。
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