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.2011年7月；52(7):1307-18.
doi:10.1194/jlr。M008045。 Epub 2011年4月26日。

TNF-α通过CXCR2配体趋化因子促进LPA1和LPA3介导的体内白细胞募集

赵晨琦 1, 安妮·萨德拉, 杰罗德·春, 帕特里斯·鲍贝尔, 玛丽亚·费尔南德斯, Sylvain G Bourgoin公司
附属公司

TNF-α通过CXCR2配体趋化因子促进LPA1和LPA3介导的体内白细胞募集

赵晨琦等。 脂质研究杂志. 2011年7月.

摘要

溶血磷脂酸（LPA）是一种生物活性溶血磷脂，在血清和生物液中浓度较低，但在炎症部位浓度较高。LPA通过结合并激活其特定的G蛋白偶联受体（GPCR），即LPA（1-6），引起多种细胞反应。尽管LPA在体外是炎症细胞的化学引诱剂，但LPA在体内的这种作用在很大程度上尚未被探索。在本研究中，我们使用小鼠气囊模型，使用选择性LPA受体激动剂/拮抗剂和LPA（3）缺乏小鼠，在体内研究LPA介导的白细胞募集。我们报告：1）LPA注入气囊诱导白细胞募集，LPA（1）和LPA（3）都参与了这一过程；2） LPA刺激气囊中促炎趋化因子-角质形成细胞衍生的趋化因子（KC）和干扰素诱导蛋白-10（IP-10）的释放；3） LPA前将肿瘤坏死因子-α（TNF-α）注射到气囊中，可强烈增强LPA介导的细胞因子/趋化因子的分泌，包括KC、IL-6和IP-10，这些因子在白细胞内流增强之前分泌；4）阻断CXCR2显著减少白细胞浸润。我们认为LPA通过LPA（1）和LPA（3）受体在炎症期间诱导和/或维持白细胞大量浸润中发挥重要作用。

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图1。
图1。
LPA对白细胞向气囊内募集的影响。按照材料和方法中的描述，在WT小鼠背部皮肤中饲养气囊。（A） 第7天，将含有不同量LPA（0、1、3和6μg）的1 ml PBS注射到WT小鼠的气囊中。注射后6 h，用PBS冲洗气囊，并计数气囊渗出液中的白细胞。（B） 将含有3μg LPA的1ml PBS注射到WT小鼠的气囊中。在不同的时间点（0、2、4、6和8小时）收集气囊渗出物，并计数白细胞。数据表示每组至少6只小鼠的平均±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. （C） LPA注射后6小时，Diff-Quik染色白细胞进入气囊的显微镜观察。这张图片代表了六只不同的老鼠（200×）。
图2。
图2。
LPA受体参与LPA诱导的白细胞募集到气囊中。（A，B）将含有3μg LPA的1ml PBS注入WT或LPA的空气袋中三−/−不存在/存在LPA的小鼠1/3受体拮抗剂VPC32183[10μM和20μM，（A，右侧面板）]或静脉注射VPC32193后15分钟[0.5 mg/kg（B）]。LPA稀释液（PBS+0.1%BSA）用作对照（CTL）。（C） 一毫升含有LPA的PBS三将受体激动剂OMPT（0、1、3和6μg）注射到WT小鼠的气囊中。OMPT稀释液（H2O） 用作对照（CTL）。（D） 将含有3μg OMPT的1ml PBS注入WT（暗柱）、LPA的空气袋中三+/−（灰色列）和LPA三−/−老鼠（浅灰色柱子）。注射LPA或OMPT后6 h，冲洗气囊，并计数气囊分泌物中的白细胞。数据表示每组至少五只小鼠的平均±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图3。
图3。
TNF-α预处理对LPA-和OMPT诱导的白细胞向气囊内募集的影响。在气囊建立的第6天，在LPA（A，B，D）和OMPT（C）气囊注射到WT（A，D）或LPA之前16 h，将50 ng TNF-α注入1 ml PBS中的气囊三+/−和LPA三−/−小鼠（B、C）。TNF-α给药后16小时，在不存在（A–C）或存在（D）20μM VPC32183（D）的情况下，将3μg LPA注射到气囊（A–D）中。注射LPA或OMPT后6 h，冲洗气囊，并计数气囊分泌物中的白细胞。数据表示每组五只小鼠的平均±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001. LPA水平1和LPA三实时荧光定量PCR（E）检测气囊壁组织中mRNA的表达。LPA的Ct值1和LPA三未经TNF治疗的患者分别为18.57±0.5317（n=6）和23.16±0.2290（n=5）。数据表示为GAPDH标准化后非处理对照组的倍数增加。
图4。
图4。
阻断CXCR2和CXCL1趋化因子对LPA介导的白细胞募集的影响。将含有3μg LPA的1ml PBS注入TNF-α未激发的（A–D）和TNF-β激发的（50 ng/袋，16 h；B，C）气囊中，事先静脉注射或不静脉注射CXCR2拮抗剂SB225002（指定剂量，A，B）、抗CXCR2抗体或同型对照IgG2安培（20μg/小鼠，C）和抗KC、抗MIP-2（20μg/m小鼠，D）的WT小鼠。注射LPA后6小时，冲洗气囊，并计数气囊分泌物中的白细胞。数据表示每组3至5只小鼠的平均±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图5。
图5。
LPA和TNF-α预处理对气囊中细胞因子/趋化因子分泌的影响。将1 ml PBS中的LPA（3μg）注入WT小鼠的气囊中，在进行或不进行TNF-α预处理的情况下注射16 h。LPA注射后2 h，收集气囊分泌物，并使用蛋白质组分析仪分析细胞因子/趋化因子分泌TM（TM）材料和方法中描述的小鼠抗体阵列面板A。（A，B）圆形的成对重复斑点代表一种细胞因子/趋化因子，其分泌上调。来自（A）和（B）的数据被量化为像素密度，并分别表示为未处理对照（C）和TNF-α处理（D）气囊的百分比。
图6。
图6。
LPA对气囊KC分泌的影响。将1 ml PBS中的LPA（3μg）注入WT小鼠的气囊中，在进行或不进行TNF-α预处理的情况下注射16 h。（A） 在指定的时间点，收集气囊分泌物，并通过ELISA分析KC分泌。（B，C）在指定的时间点，从气囊壁组织中提取总RNA。实时PCR检测KC mRNA。数据表示为GAPDH标准化后非处理对照组的倍数增加。数据表示每组五只小鼠的平均±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图7。
图7。
LPA和OMPT对气囊中细胞因子/趋化因子分泌的影响。将1 ml PBS中的LPA（3μg）注入WT小鼠的气囊中，在进行或不进行TNF-α预处理的情况下注射16 h。LPA注射后2 h，收集气囊分泌物，并使用材料和方法中描述的Luminex多重免疫分析法分析细胞因子/趋化因子分泌。（A） KC分泌。（B） IL-6分泌。（C） IP-10分泌。数据表示每组五只小鼠的平均±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
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