c-Raf, but not B-Raf, is essential for development of K-Ras oncogene-driven non-small cell lung carcinoma

doi:10.1016/j.ccr.2011.04.002

.2011年5月17日；19(5):652-63.

doi:10.1016/j.ccr.2011.04.002。 Epub 2011年4月21日。

c-Raf而非B-Raf对K-Ras癌基因驱动的非小细胞肺癌的发展至关重要

拉斐尔·布拉斯科¹, 莎拉·弗兰克斯, 大卫·桑塔马利亚, 马尔塔·卡纳梅罗, 皮埃尔·杜布斯, 让·查伦, 曼努埃拉·巴卡里尼, 马里亚诺·巴巴西德

附属公司

PMID： 21514245
预防性维修识别码：项目经理4854330
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2011.04.002

c-Raf而非B-Raf对K-Ras癌基因驱动的非小细胞肺癌的发展至关重要

拉斐尔·布拉斯科等。癌细胞. 2011.

.2011年5月17日；19(5):652-63.

doi:10.1016/j.ccr.2011.04.002。 Epub 2011年4月21日。

作者

拉斐尔·布拉斯科¹, 莎拉·弗兰克斯, 大卫·桑塔马利亚, 马尔塔·卡纳梅罗, 皮埃尔·杜布斯, 让·查伦, 曼努埃拉·巴卡里尼, 马里亚诺·巴巴西德

附属

¹分子肿瘤学，国家肿瘤学研究中心（CNIO），西班牙马德里E-28029。

PMID： 21514245
预防性维修识别码：项目经理4854330
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2011.04.002

摘要

我们研究了Raf/Mek/Erk级联的单个成员在K-Ras癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）发病中的作用。由于代偿活动，切除K-Ras癌基因表达的肺细胞中的Erk1或Erk2没有显著影响。然而，这两种Erk激酶的消除完全阻止了肿瘤的发展。Mek激酶也获得了类似的结果。B-Raf消融对肿瘤发展无明显影响。然而，c-Raf的表达对于非小细胞肺癌的发病是绝对必要的。有趣的是，在成年小鼠中同时消除c-Raf和B-Raf对正常体内平衡没有有害影响。这些结果表明，c-Raf在介导K-Ras信号传导中发挥着独特的作用，使其成为治疗干预的合适靶点。

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数字

**图1。*K-Ras公司^G12伏*在缺乏Erk1或Erk2的情况下诱导非小细胞肺癌**
**（A）**(左侧)的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^+/+（n=17）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−（n=14）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。(对)的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*Erk2型*^+/+（n=19）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*Erk2型^{液氧/液氧}*（n=32）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。**（B）**(左侧)年观察到的按级别（I-IV）分类的肿瘤数量*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^+/+（n=5）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−（n=5）（实心棒）小鼠在Ad-Cre治疗6个月后处死。(对)观察到的肿瘤数量，按等级（I-IV）分类*K-Ras公司*^+/G12伏;*Erk2型*^+/+（n=5）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*Erk2型^{液氧/液氧}*（n=5）（实心棒）小鼠在Ad-Cre治疗6个月后处死。误差条表示平均值的+/-SD。根据Student的t检验计算p值。**（C）**Western blot分析Ad-Cre治疗8个月后收集的来自指定基因型的单个肿瘤的裂解液中pErk1/2、Erk1/2，pRsk和Rsk的表达。Gapdh显示为加载控件。箭头表示上述蛋白质的迁移。另请参见图S1。

**图2。完全消融Erk1/2激酶可防止居民诱发非小细胞肺癌*K-Ras公司^G12伏*致癌基因**
**（A）**的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^+/+;*Erk2型*^+/+（n=14）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−;*Erk2型^{液氧/液氧}*（n=11）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。**（B）**Ad-Cre治疗6个月后，对从具有指定基因型的小鼠收集的肺切片进行X-Gal染色。通过X-Gal染色鉴定的β-Geo阳性细胞（蓝色）对应于表达K-Ras的细胞^G12伏.比例尺，5 mm。**（C）**观察到的肿瘤数量，按等级（I-IV）分类*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^+/+;*Erk2型*^+/+（n=7）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−;*Erk2型^{液氧/液氧}*（n=10）（实心棒）小鼠在Ad-Cre治疗6个月后处死。误差条表示平均值的+/-SD。根据Student t检验计算p值。**（D）**(顶部)肿瘤个体基因组DNA的Southern blot分析*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−;*Erk2型^{液氧/液氧}*Ad-Cre治疗8个月后的小鼠。DNA用KpnI消化，并用一个450 bp的DNA片段进行探测，该片段来自于漂浮序列外的第三个内含子。未合并的迁移*Erk2型^液氧*等位基因（4.3kpb）与消融*Erk2型*^负极等位基因（2.4kbp）用箭头表示。**（底部**)Western blot分析Ad-Cre治疗后8个月收集的单个肿瘤裂解物中Erk1和Erk2的表达*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^+/+;*Erk2型*^+/+和*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−;*Erk2型^{液氧/液氧}*老鼠。Erk2在Ad-Cre治疗的肿瘤中的存在*K-Ras公司*^+/G12伏;*埃尔克1*^−/−;*Erk2型^{液氧/液氧}*小鼠，由于*Erk2型^液氧*等位基因，表明Erk2对肿瘤的发展至关重要。Gapdh用作负荷控制。箭头表示上述蛋白质的迁移。**（E）**的存续*Erk1型*^+/+;*Erk2型*^+/+;*RERT公司^{插入/插入}*（开圆圈）和*埃尔克1^−/−;Erk2型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*（实心圆圈）喂食老鼠随意含有他莫昔芬的饮食激活由*RERT公司^伯特*等位基因。另请参见图S2。

**图3。*K-Ras公司^G12伏*在没有Mek1或Mek2的情况下诱导非小细胞肺癌**
**（A）**(左侧)的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1*^+/+（n=20）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧}*（n=14）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。(对)的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*墨西哥克2*^+/+（n=20）（开圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*墨西哥克2*^−/−（n=19）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。**（B）**(左侧)年观察到的按级别（I-IV）分类的肿瘤数量*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1*^+/+（n=7）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧}*（n=6）（实心棒）小鼠在Ad-Cre治疗6个月后处死。(对)观察到的肿瘤数量，按等级（I-IV）分类*K-Ras公司*^+/G12伏;*墨西哥克2*^+/+（n=5）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*墨西哥克2*^−/−（n＝5）（实心棒）小鼠在Ad-Cre治疗后6个月处死。误差条表示平均值的+/-SD。根据Student t检验计算p值。**（C）**Western blot分析Ad-Cre治疗8个月后收集的来自指定基因型的单个肿瘤的裂解液中pMek、Mek1、Mek2、pErk1/2和Erk1/2的表达。Gapdh用作负荷控制。箭头表示上述蛋白质的迁移。另请参见图S3。

**图4。消除Mek1/2激酶可防止内源性非小细胞肺癌的诱导*K-Ras公司^G12伏*致癌基因**
**（A）**的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1*^+/+;*墨西哥克2*^+/+（n=10）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧};墨西哥克2*^−/−（n=14）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。**（B）**Ad-Cre治疗6个月后，对从具有指定基因型的小鼠收集的肺切片进行X-Gal染色。经X-Gal染色（蓝色）鉴定的β-Geo阳性细胞与表达K-Ras的细胞相对应^G12伏.比例尺5 mm。**（C）**观察到的肿瘤数量，按等级（I-IV）分类*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1*^+/+;*墨西哥克2*^+/+（n=6）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧};墨西哥克2*^−/−（n＝8）（实心条）小鼠。误差条表示平均值的+/-SD。根据Student t检验计算p值。**（D）**(顶部)肿瘤个体基因组DNA的Southern blot分析*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧};墨西哥克2*^−/−Ad-Cre治疗8个月后的小鼠。用HindIII消化DNA，并用从第二个loxP位点下游区域获得的680 bp DNA片段进行探测。未合并的迁移*甲基苯丙胺1^液氧*等位基因（1.7 kbp）和*甲基苯丙胺1*^负极等位基因（1.5kbp）用箭头表示。(底部)Western blot分析Ad-Cre治疗后8个月收集的单个肿瘤裂解物中Mek1和Mek2的表达*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1*^+/+;*墨西哥克2*^+/+和*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧};墨西哥克2*^−/−老鼠。经Ad-Cre治疗的肿瘤中Mek1的存在*K-Ras公司*^+/G12伏;*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧}*;*墨西哥克2*^−/−小鼠，由于部分卵裂*甲基苯丙胺1^液氧*等位基因，表明Mek1对肿瘤的发展至关重要。Gapdh用作负荷控制。箭头表示上述蛋白质的迁移**（E）**的存续*甲基苯丙胺1*^+/+;*墨西哥克2*^+/+;*RERT公司^ert/ert*（n=6）（开放圆）和*甲基苯丙胺1^{液氧/液氧};墨西哥克2^−/−;RERT公司^{插入/插入}*（n=6）（实心圈）喂食小鼠随意含有他莫昔芬的饮食激活由*RERT公司^伯特*等位基因。另请参见图S4。

**图5。B-Raf不需要用于*K-Ras公司*^+/G12伏诱导的小鼠NSCLC**
**（A）**的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫*^+/+（n=28）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫^{液氧/液氧}*（n=25）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。**（B）**Ad-Cre治疗6个月后，对从具有指定基因型的小鼠收集的肺切片进行X-Gal染色。经X-Gal染色（蓝色）鉴定的β-Geo阳性细胞与表达K-Ras的细胞相对应^G12伏.比例尺5 mm。**（C）**观察到的肿瘤数量，按等级（I-IV）分类*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫*^+/+（n=5）（开放式钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫^{液氧/液氧}*（n=5）（实心棒）小鼠。误差条表示平均值的+/-SD。根据Student t检验计算p值。**（D）**Western blot分析Ad-Cre治疗8个月后收集的来自指定基因型个体肿瘤的裂解液中B-Raf、c-Raf、A-Raf、pMek、Mek1、pErk1/2和Erk1/2的表达。Gapdh用作负荷控制。箭头表示上述蛋白质的迁移。(E类)在缺乏B-Raf的情况下，肿瘤保持磷酸化Erk表达。苏木精和伊红（H&E）(左边)用抗B-Raf抗体对连续石蜡固定切片进行免疫组化染色(中心)和抗pErk(**正确的**)抗体。切片取自经Ad-Cre处理的肺*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫*^+/+(顶部)和*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫^{液氧/液氧}*(底部)老鼠。插图显示了较大区域的细节。比例尺，主字段：0.5 mm，插入：0.02mm。另请参见图S5。

**图6。c-Raf对于*K-Ras公司*^+/G12伏诱导小鼠非小细胞肺癌**
**（A）**的存续*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型*^+/+（n=22）（开放圆）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型^{液氧/液氧}*（n=23）只（实心圆）小鼠在8周龄时接受Ad-Cre治疗。**（B）**Ad-Cre治疗6个月后，对从具有指定基因型的小鼠收集的肺切片进行X-Gal染色。经X-Gal染色（蓝色）鉴定的β-Geo阳性细胞与表达K-Ras的细胞相对应^G12伏.比例尺，5 mm。**（C）**观察到的肿瘤数量，按等级（I-IV）分类*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型*^+/+（n=8）（开口钢筋）和*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型^{液氧/液氧}*（n=8）（实心棒）小鼠。误差条表示平均值的+/-SD。根据Student t检验计算p值。**（D）**) (顶部)Southern blot分析从单个肿瘤中提取的DNAK-Ras公司^+/G12伏;*c-Raf型^{液氧/液氧}*8周龄时用Ad-Cre颗粒感染小鼠。用PstI消化肿瘤DNA。诊断DNA片段的大小*c-Raf型^液氧*和*c-Raf型*^负极显示了等位基因。(底部)Ad-Cre治疗8个月后收集的单个肿瘤裂解物中c-Raf表达的Western blot分析*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型^+/+*和*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf公司^{液氧/液氧}*老鼠。Ad-Cre治疗的肿瘤中c-Raf的存在*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型^{液氧/液氧}*小鼠是由于卵裂不完全*c-Raf型^液氧*等位基因。这些结果表明c-Raf对肿瘤的发展至关重要。Gapdh用作负荷控制。箭头表示上述蛋白质的迁移。另请参见图S6。

**图7。成年小鼠耐受广泛消融*B-拉夫*和*c-Raf型*等位基因**
**（A）**从小鼠组织中分离的DNA的Southern印迹分析*c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*喂食老鼠随意三苯氧胺饮食三个月（P30至P120）。用PstI酶切DNA，并用854 bp的DNA片段进行探测，该片段与第二个loxP位点下游内含子4中的序列相对应。消融者的迁移*c-Raf型*^负极等位基因和未重组*c-Raf型^液氧*等位基因用箭头表示。还指出了这些等位基因的诊断DNA片段的大小。而一些组织，如睾丸（Te）、卵巢（Ov）、心脏（Ht）和肌肉（Mu）显示部分*c-Raf型^液氧*卵裂（50-70%），大部分组织，包括肺（Lu）、胃（St）、结肠（Co）、皮肤（Sk）、肠（In）、肝（Li）、肾（Ki）、胰腺（Pa）和脾脏（Sp）显示完全或几乎完全切除。脑组织（Br）作为阴性对照，因为他莫昔芬通过脑血屏障的效率有限。**（B）**从小鼠组织中分离的DNA的Southern印迹分析*B-拉夫^{液氧/液氧};c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*喂食老鼠随意三苯氧胺饮食三个月（P30至P120）。用HindIII消化DNA，并用一个422 bp的DNA片段进行探测，该片段与第一个loxP位点上游内含子12中的序列相对应。消融者的迁移*B-Raf空*(*B-拉夫*^负极)和*c-Raf为空*(*c-Raf型*^负极)等位基因以及未结合的*B-拉夫^液氧*和*c-Raf型^液氧*等位基因用箭头表示。还指出了这些等位基因的诊断DNA片段的大小。**（顶部）***B-拉夫^液氧*等位基因在肺（Lu）、胃（St）、结肠（Co）、肾（Ki）、胰腺（Pa）、脾（Sp）和胸腺（Th）中几乎完全重组，在睾丸（Te）、卵巢（Ov）和心脏（Ht）中仅部分裂解。(底部)*c-Raf型^液氧*等位基因在睾丸（Te）、卵巢（Ov）、心脏（Ht）、肺（Lu）、胃（St）和结肠（Co）中部分切除，在肾脏（Ki）、胰腺（Pa）、脾脏（Sp）和胸腺（Th）中完全重组。脑组织（Br）作为阴性对照。另见图S7。

**图8。B-Raf和c-Raf对于由野生型或致癌K-Ras信号驱动的原发性MEF的增殖和永生化不是必需的**
**（A）**Western blot分析来自（顶部）三个独立MEF的B-Raf和c-Raf蛋白表达*K-Ras公司*^+/G12伏;*RERT公司^{插入/插入}、K-Ras^+/G12伏;B-拉夫^{液氧/液氧}、RERT^{插入/插入}、K-Ras*^+/G12伏;*c-Raf公司^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*和*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫^{液氧/液氧};c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*胚胎和（底部）三个独立的*K-Ras公司*^+/+;*RERT公司^{插入/插入}、K-Ras*^+/+;*B-拉夫^{液氧/液氧};RERT公司^ert/ert、K-Ras*^+/+;*c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*和*K-Ras公司*^+/+;*B-拉夫^{液氧/液氧};c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*胚胎。这些MEF在补充有10%FBS的DMEM培养基中在4OHT存在下培养5天，以激活常驻细胞的表达*K-Ras公司^G12伏*致癌基因和消除*c-Raf型^液氧*和/或*B-拉夫^液氧*条件等位基因。Gapdh用作加载控制。箭头表示相应蛋白质的迁移。**（B）**上述主要MEF（n=3）的生长曲线。MEF在播种前5天在补充有10%FBS和600 nM 4OHT的DMEM培养基中生长。结果以任意吸光度单位显示。**左侧面板**:*K-Ras公司*^+/G12伏;*RERT公司^{插入/插入}*（实心圆），*K-Ras公司*^+/_G12伏;*B-拉夫*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开放方块），*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开圆圈），*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫*^Δ/Δ;*c-Raf型*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开放三角形）。**右侧面板**:*K-Ras公司*^+/+;*RERT公司^{插入/插入}*（实心圆），*K-Ras公司*^+/+;*B-拉夫*^Δ/Δ;*RERT公司^ert/ert*（开放方块），*K-Ras公司*^+/+;*c-Raf型*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开圆圈），*K-Ras公司*^+/+;*B-拉夫*^Δ/Δ;*c-Raf型*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开放三角形）。误差条表示平均值的+/-SD。**（C）（左）**Western blot分析五种独立MEF的B-Raf和c-Raf蛋白表达*K-Ras公司*^+/G12伏;*B型筏板^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}、K-Ras^+/G12伏;c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*和*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫^{液氧/液氧};c-Raf型^{液氧/液氧};RERT公司^{插入/插入}*胚胎。两个样本*K-Ras公司*^+/G12伏;*雷雷特^{插入/插入}*还显示了胚胎。MEF在补充有2%FBS的DMEM培养基中在4OHT存在下培养5天，以激活常驻细胞的表达*K-Ras公司^G12伏*致癌基因和消除*c-Raf型^液氧*和/或*B-拉夫^液氧*条件等位基因。Gapdh用作加载控制。箭头表示相应蛋白质的迁移。**（右）**上述主要MEF（n=5）的生长曲线。MEF在补充有2%FBS和600 nM 4OHT的DMEM培养基中生长。*K-Ras公司*^+/G12伏;*雷雷特^{插入/插入}*（实心圆），*K-Ras公司*^+/G12伏;*B型筏板*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开放方块），*K-Ras公司*^+/G12伏;*c-Raf型*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开圆圈），*K-Ras公司*^+/G12伏;*B-拉夫*^Δ/Δ;*c-Raf型*^Δ/Δ;*RERT公司^{插入/插入}*（开放三角形）。误差条表示平均值的+/-SD。**（D）**根据3T3协议（n=3），永久化（B）中所述的主要MEF。细胞在补充有10%FBS和600 nM 4OHT的DMEM培养基中培养。符号如（B）所述。误差条表示平均值的+/-SD。另见图S8。

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[1] Barbie DA、Tamayo P、Boehm JS、Kim SY、Moody SE、Dunn IF、Schinzel AC、Sandy P、Meylan E、Scholl C等。系统RNA干扰表明致癌KRAS驱动的癌症需要TBK1。自然。2009;462:108–112.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Barbie DA、Tamayo P、Boehm JS、Kim SY、Moody SE、Dunn IF、Schinzel AC、Sandy P、Meylan E、Scholl C等。系统RNA干扰表明致癌KRAS驱动的癌症需要TBK1。自然。2009;462:108–112.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Belanger LF、Roy S、Tremblay M、Brott B、Steff AM、Mourad W、Hugo P、Erikson R、Charron J.Mek2对小鼠的生长发育至关重要。分子细胞生物学。2003;23:4778–4787.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Belanger LF、Roy S、Tremblay M、Brott B、Steff AM、Mourad W、Hugo P、Erikson R、Charron J.Mek2对小鼠的生长发育至关重要。分子细胞生物学。2003;23:4778–4787.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Bissonauth V，Roy S，Gravel M，Guillemette S，Charron J.胚胎外外胚层胎盘发生中Mak2k1（Mek1）的要求。发展。2006;133:3429–3440.-公共医学

[6] Bissonauth V，Roy S，Gravel M，Guillemette S，Charron J.胚胎外外胚层胎盘发生中Mak2k1（Mek1）的要求。发展。2006;133:3429–3440.-公共医学

[7] Bollag G、Hirth P、Tsai J、Zhang J、Ibrahim PN、Cho H、Spevak W、ZhangC、Zhang-Y、Habets G等。RAF抑制剂的临床疗效需要广泛靶向阻断BRAF突变黑色素瘤。自然。2010;467:596–599.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bollag G、Hirth P、Tsai J、Zhang J、Ibrahim PN、Cho H、Spevak W、ZhangC、Zhang-Y、Habets G等。RAF抑制剂的临床疗效需要广泛靶向阻断BRAF突变黑色素瘤。自然。2010;467:596–599.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Camonis JH，White MA。Ral GTPases：腐蚀癌细胞中的外囊。趋势细胞生物学。2005;15:327–332。-公共医学

[10] Camonis JH，White MA。Ral GTPases：腐蚀癌细胞中的外囊。趋势细胞生物学。2005;15:327–332。-公共医学

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c-Raf而非B-Raf对K-Ras癌基因驱动的非小细胞肺癌的发展至关重要

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