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.2011年4月21日；364(16):1533-43.
doi:10.1056/NEJMra1010172。

纤毛病

弗里德海姆·希尔德布兰特 1, 托马斯·本兴, 尼古拉斯·卡萨尼斯
附属公司
审查

纤毛病

弗里德海姆·希尔德布兰特等。 N英格兰J医学. .

摘要

多种发育性和退行性单基因疾病，如多囊肾病、肾病、视网膜色素变性、Bardet–Biedl综合征、Joubert综合征、，梅克尔综合征可归类为纤毛病，这是一个最近提出的概念，描述了以纤毛类细胞器功能障碍为特征的疾病。在这些单基因疾病中改变的大多数蛋白质在纤毛-中心体复合体水平上发挥作用，纤毛是自然界用于细胞检测和管理外部信号的通用系统。纤毛是几乎所有脊椎动物细胞上都存在的基于微管的结构。它们起源于一个基底体，一个修饰的中心体，是在有丝分裂期间形成纺锤体极的细胞器。纤毛-中心体复合体在大多数组织的正常功能中发挥的重要作用似乎解释了纤毛病中多器官系统的参与。在这篇综述中，我们考虑纤毛在疾病中的作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

本津博士报告说，他收到了诺华、安进和夏尔的讲座费；和Katsanis博士，北京基因组研究所讲座费。没有报告与本文相关的其他潜在利益冲突。

数字

图1
图1。纤毛的结构和鞭毛内运输
纤毛是位于细胞表面的一种毛发状结构，由一个基于微管的轴丝组成，轴丝被一个特殊的质膜覆盖，该质膜由基底体或母中心粒组装而成。过渡纤维充当分子进出纤毛的过滤器。肾胱氨酸-1定位于上皮细胞的过渡区（未显示）。轴突和膜成分通过鞭毛内转运（IFT）在筏状大分子颗粒（复合物A和B）中通过异源三聚体驱动蛋白-2沿轴突双微管向尖端复合物转运。的突变基夫3a导致小鼠肾囊肿和小脑蚓部发育不全。通过运动蛋白细胞质动力蛋白进行逆行转运。（改编自比斯格罗夫和约斯特。）
图2
图2。脊椎病基因的进化保护与器官受累
纤毛-中心体复合体（CCC）在整个进化过程和器官系统中都是保守的。遗传信息的流动从左到右显示，从基因到蛋白质及其在CCC的表达，然后到疾病表型。纵轴代表进化时间。“纤毛病变基因”具有很强的进化保守性。许多纤毛病变蛋白直接相互作用。纤毛病的病因集中在纤毛和中心体。脊椎动物囊性肾病（例如。，洛夫-1或nph-4型)在线虫头部和尾部的纤毛神经元中表达秀丽隐杆线虫，如果被击倒，会导致雄性交配缺陷的表现型。Bardet–Biedl综合征中改变的许多蛋白质被保存为莱茵衣藻，其中突变导致鞭毛内运输或推进缺陷的表型。感觉纤毛和中心体是纤毛病的关键，因为它们在不同组织中发挥不同的功能，导致广泛的器官受累。（改编自希尔德布兰特和周。）
图3
图3。纤毛病蛋白质及其与纤毛-中心体复合体（CCC）的关系
图中显示了单基因纤毛病变，颜色与CCC机器上的相应基因产物相匹配。CCC的亚细胞成分可以在纤毛上皮细胞内看到，包括多囊蛋白-1（TRPP1）、多囊蛋白-2（TRPP2）、纤维胱氨酸多导蛋白（PKHD1）、鞭毛内转运（IFT）货物、驱动蛋白顺行运动成分（KIF3A）和细胞质动力蛋白（DYNC）。纤毛上的受体感知细胞外部信号，并通过Wnt、声波刺猬和黏附信号通路处理这些信号。这些途径在平面细胞极性中发挥作用，而平面细胞极性部分通过中心体和有丝分裂纺锤体的定向介导。根据同一基因内突变的严重程度（例如，6型肾病[NPHP6]），它们可能在形态发生过程中引起严重的早发性发育性疾病表型（例如梅克尔综合征），或在组织维持和修复过程中引起轻度的晚发性疾病表型，退行性疾病表型（例如，Senior-Löken综合征）。蓝色圆圈中的数字表示不同肾囊肿蛋白（NPHP1、2、4、5和7）的亚细胞位点。
图4
图4。非规范Wnt/PCP通路缺陷导致肾囊肿
有丝分裂纺锤体和中心体相对于小管纵轴的正确方向对于正确的平面细胞极性（即三维空间中上皮细胞层的方向）至关重要。非规范Wnt/PCP信号在肾小管形态发生期间参与平面细胞极性的调节，而2周龄啮齿动物的肾小管仍在伸长。在这个模型中，如果有丝分裂纺锤体方向错误，例如与小管生长的纵向方向成斜角（或者举一个极端的例子，垂直于），那么产生的结构将是扩张的小管或囊肿。
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