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.2011年5月；12(5):269-83.
doi:10.1038/nrn3024。

不仅仅是发育：成人大脑中的Notch信号

杰西卡·阿布利斯 1, 约书亚·J·布鲁尼, 阿米莉亚·J·埃希, 帕斯科·拉基奇
附属公司
审查

不仅仅是发育：成人大脑中的Notch信号

杰西卡·阿布尔斯等。 国家神经科学评论. 2011年5月.

摘要

Notch通路通常被视为一种发育通路，但Notch信号的成分在成人大脑中表达并活跃。随着更复杂的基因操作的出现，有证据表明Notch信号在成人大脑中既有保守的作用，也有新颖的作用。毫不奇怪，Notch是成年神经干细胞的关键调节因子，但越来越清楚的是，Notch信号传导在未成熟和成熟神经元的迁移、形态、突触可塑性和存活的调节中也有作用。了解Notch信号在成人大脑中的许多功能及其在神经退行性疾病和恶性肿瘤中的功能障碍，对于围绕这一途径开发新的治疗方法至关重要。

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数字

图1
图1。缺口信号转导
标准陷波信号模型。Notch信号是单向的，有一个“信号发送细胞”将Notch配体（“信号”）呈现给表达Notch受体的“信号接收细胞”。一|缺口配体，如Delta-like蛋白1（DLL1；以绿色显示），出现在神经元膜上，随后被内吞。这些配体可以被一种未知的机制“激活”，并重新呈现到膜上。b条|Notch合成为单个肽，然后在高尔基体室（未显示）中裂解，形成呈现在细胞膜上的异二聚体（以深蓝色和浅蓝色显示）。c（c）|配体在膜上重新建立后，可以与Notch结合。d日|根据一个模型，Notch异二聚体通过信号发送细胞中的内吞力被拉开，从而转运Notch胞外域（NECD）。e（电子）|保留在信号接收细胞上的Notch结构域被去整合素和金属蛋白酶结构域包含蛋白（ADAM）裂解，随后被γ-分泌酶裂解。γ-分泌酶裂解的精确位置存在争议，一些数据表明它发生在内体中，其他数据表明它可以发生在膜和内体上，导致不同的Notch胞内结构域（NICD）分子。（f）|在任何一种情况下，切割后NICD易位到细胞核。克|在细胞核中，它将阻遏物复合物从无毛（RBPJ）的重组结合蛋白抑制物（binding protein suppressor）中移除，形成一个由类大师蛋白（mastermind-like protein，MAMLs）稳定的复合物。NICD还招募联合激活剂来启动Notch靶基因的转录。小时|最近，已经确定Notch信号可以通过蛋白质-蛋白质相互作用在没有转录激活的情况下发生，或者可以激活非RBPJ依赖的转录（未显示），统称为“非规范”信号。
图2
图2。成人脑中Notch信号的多效性作用
一|成人大脑中神经元的生成被认为经历了几个阶段，从放射状胶质样神经干细胞（左上角）开始，到成熟神经元（下角）结束。在成年神经元发育的早期，细胞经历了几个分裂（如实心黑色箭头所示）。切口激活（N）发生在这些分割期间或之后。在没有分裂的情况下，有丝分裂后细胞或静止细胞也会发生缺口激活（用虚线箭头表示）。在放射状胶质样干细胞（RGCs）中，Notch促进放射状胶质细胞的命运。在RGC和水平神经干细胞（NSC）中，Notch激活促进自我更新分裂。诺奇也被牵涉到调节神经干细胞的静止。在祖细胞中，Notch激活对增殖很重要。有趣的是，在脑室下区，色素上皮衍生因子（PEDF）可使祖细胞增敏，从而在分裂后立即低水平激活Notch可促进去分化（即诱导“干细胞”）。在其最著名的作用中，Notch抑制神经干细胞和祖细胞的神经元分化。最近，人们认识到Notch调节成神经细胞的迁移和有丝分裂后新生神经元的树状化。Notch还参与调节成人大脑中成熟神经元（右下角）的突触可塑性，调节突触增强的特征，如长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），以及丝状体和棘的密度增加。最后，Notch对于发育中和成年大脑中神经发生的所有阶段的存活至关重要，根据阶段的不同，可以促进或抑制细胞凋亡。b条|脑损伤或变性后，Notch的发育程序被重新激活，以控制对损伤的各种反应，包括促进神经元萎缩和死亡，增加小胶质细胞的激活，以及通过启动常驻祖细胞的增殖和星形胶质细胞生成来潜在地调节反应性胶质增生。然而，这种反应是反生产性的，Notch激活限制了少突胶质细胞分化和重髓鞘损伤神经元的能力。
图3
图3。Notch集成信号以协调特定环境的响应
人们普遍认为，Notch信号整合了多条通路，从而调节下游表达以匹配细胞的当前需求和状况。这可以被视为类似于电路板上的处理器，集成各种计算过程的输入，并将输出定向到适当的硬件以生成协调响应。一|显示了各种“输入”的代表性样本，包括Notch配体和通过串扰路径的输入（顶部）。细胞接收输入的能力由Notch受体（未显示）和配体的可用性以及边缘家族蛋白对受体和配体进行翻译后修饰来调节，这种修饰导致一些Notch配体被激活，另一些被抑制。输入能力进一步受到细胞内“副通路”成分和辅因子的调节，如deltex、神经化（NEUR）和类大师蛋白（MAMLs），以及细胞外抑制剂，所有这些都会使信号对中一个细胞的Notch激活发生偏差。Notch信号的输出（显示了当前确定的“输出”的代表性样本；底部）来自两种典型的Notch信号（其表达受无毛重组结合蛋白抑制剂（RBPJ）调节的基因的激活）-依赖的Notch信号）和可能的非规范Notch信号机制。然而，关于非规范信令的数据有限。输出部分取决于给定细胞类型中可用的Notch通路，部分取决于输入的组合。b条|例如，在神经干细胞（NSC）中，Notch将生长因子（表皮生长因子受体（EGFR）和色素上皮衍生因子（PEDF））信号与关键干细胞途径（如声波刺猬（SHH）和WNT）的输入结合起来，以促进维持干细胞和自我更新的基因的表达。c（c）|在SHH作用不太显著的成熟神经元中，Notch可能整合WNT、神经营养素和NF-κB信号，以调节突触复杂性和存活率。在成熟神经元中，与Notch相互作用的大多数输入和关键通路是未知的（用虚线表示），下游效应器也是未知的。可能的候选者包括神经营养素（例如，脑源性神经营养因子（BDNF））、突触和结构可塑性的活动依赖性调节剂（例如，NF-κB）以及细胞骨架重排的效应器（例如，RAS相关的C3肉毒毒素（RAC）蛋白和β-连环蛋白）。抑制Notch信号的输入以紫色显示，增强Notch信号传输的输入以黄色显示。在给定阶段中起不太重要作用的输入和输出以灰色显示，并带有开放的圆圈。去整合素和金属蛋白酶结构域蛋白ADAM；AKT，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT；BLBP，脂肪酸结合蛋白，脑；CDK2，细胞周期依赖性激酶2；DLL、Delta样蛋白；DNER、Delta和Notch样表皮生长因子相关受体；DLK，蛋白δ同源物1；表皮生长因子样蛋白7；FBW7、F-box/WD重复序列蛋白7；HESR、haird和分裂相关基因增强子；HIF1α，低氧诱导因子1A；胰岛素样生长因子受体；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；信号转导子和转录激活子3。
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