Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors

doi:10.1101/gad.2016211

。2011年4月15日；25(8):795-800.

doi:10.10101/gad.2016211。

自噬缺陷小鼠发生多发性肝肿瘤

高村明仁¹, 小松正明, 太极原野, 坂本雅子, Chieko Kishi先生, 佐托希·瓦古里, 吉野英史, 奥基奥·日野, 田中庆二, Noboru水岛

附属公司

PMID： 21498569
预防性维修识别码：项目经理3078705
内政部： 10.1101/gad.2016211

自噬缺陷小鼠发生多发性肝肿瘤

高村明人等。基因开发。 2011。

。2011年4月15日；25(8):795-800.

doi:10.1101/gad.2016211。

作者

高村明仁¹, 小松Masaaki, 太极原野, 坂本雅子, Chieko Kishi先生, 佐佐希·瓦古里, 吉野英史, 奥基奥·日野, 田中庆二, Noboru水岛

附属

¹日本东京113-8519，东京医科和牙科大学生理学和细胞生物学系。

PMID： 21498569
预防性维修识别码：项目经理3078705
内政部： 10.1101/gad.2016211

摘要

自噬是细胞质蛋白和细胞器降解的主要途径，与肿瘤抑制有关。在这里，我们报告了Atg5和肝脏特异性Atg7的系统性镶嵌缺失小鼠⁻/⁻ 小鼠出现良性肝腺瘤。这些肿瘤细胞起源于自噬缺陷的肝细胞，表现出线粒体肿胀、p62积聚、氧化应激和基因组损伤反应。Atg7的大小⁻/⁻ 肝脏肿瘤通过同时缺失p62而减少。这些结果表明，自噬通过细胞内机制，特别是在肝脏中，对抑制自发肿瘤发生起着重要作用，p62的积累有助于肿瘤的进展。

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数字

**图1。**
Atg5嵌合缺失导致多发性肝肿瘤。(A类)的基因分型*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*1个月时通过PCR检测小鼠器官。显示Atg5 flox（未删除）和重组（删除）等位基因的位置。*附件5^Δ/Δ*小鼠胚胎成纤维细胞表明*附件5^{flox/flox公司}*MEF感染编码Cre重组酶的腺病毒载体。（SM）骨骼肌。(B类)实时定量PCR附件5flox等位基因特异性引物。基因组DNA是从各种组织中提取的*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*小鼠和*附件5^{flox/flox公司}*1个月（蓝色圆圈）、6个月（红色圆圈）和12-19个月（绿色圆圈）的小鼠(n个= 3). Atg5 flox等位基因的相对DNA数量归一化为Atg14。Atg5中flox等位基因的比率（百分比）*^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*Atg5中的器官*^{flox/flox公司}*器官如图所示。(C类)代表性大体解剖*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*6个月时分析的小鼠(n个=3），9个月(n个=6）和18-19个月(n个= 9).

**图2。**
肝脏的组织学表现*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*老鼠。(A类)苏木精和伊红（H&E）染色*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*(n个= 2). 棒材，500μm。(B类)来自*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*老鼠(n个=4）和*附件5^{弗洛克斯/+}*; CAG公司-*Cre公司*鼠标(n个=4）19个月时。箭头显示在*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*19个月大气压，20μm的小鼠肝脏。(C类)电子显微照片*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*小鼠肝细胞(n个= 2). (赖特)放大后的图像显示线粒体肿胀。条形图：左边，4微米；*正确的*500纳米。

**图3。**
肝肿瘤来源于Atg5缺失的肝细胞。(A类)9个月大鼠肿瘤和非肿瘤区显微解剖肝脏样本的基因分型*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*老鼠。显示Atg5 flox（未删除）和重组（删除）等位基因的位置。*附件5^Δ/Δ*MEF表示*附件5^{flox/flox公司}*MEF感染编码Cre重组酶的腺病毒载体。(B类)肿瘤和非肿瘤区域泛素和p62的免疫组织化学染色*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*小鼠肝脏。该图显示了肿瘤（灰色）和非肿瘤（白色）区域中具有泛素或p62阳性聚集物的细胞百分比。在9个月时分析了10个肿瘤和非肿瘤区域（每个区域共1000个细胞）的一个未提取肝细胞。数据为四只小鼠的平均±SE值。(*)*P（P）*< 0.01. 棒材：40μm；插入，10微米。

**图4。**
氧化应激和DNA损伤反应的诱导*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*小鼠肝脏。(A类)肿瘤和非肿瘤区域的免疫组织化学分析*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*19个月时小鼠肝脏Ki-67表达。n个= 3. 棒材，50μm。(B类)肝脏肿瘤和非肿瘤区域的8-OHdG染色*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*19个月龄的小鼠。白色箭头表示抗8-OHdG抗体阳性细胞核(n个= 3). 棒材，40μm。(C类)磷酸组蛋白H2A。肝X染色*附件5^{flox/flox公司}*;CAG公司-*Cre公司*(n个=3）和*附件5^{弗洛克斯/+}*;CAG公司-*Cre公司*(n个=3）19个月龄的小鼠。黑色箭头表示磷酸氢istone H2A。X阳性核。棒材：100μm；插入，10微米。

**图5。**
抑制肝脏特异性肿瘤进展*自动液位计7*-p62缺失的缺陷小鼠。(A类)代表性大体解剖*附件7^{flox/flox公司}*;阿尔布-*Cre公司*12个月时分析的小鼠(n个=11）和*附件7^{flox/flox公司}*;阿尔布-*Cre；第62页^−/−*12个月时分析的小鼠(n个=4）和18个月(n个= 3). 箭头表示肿瘤。(B类)肿瘤形成总结*附件7^{flox/flox公司}*;阿尔布-*Cre公司*和*附件7^{flox/flox公司}*;阿尔布-*Cre；第62页^−/−*老鼠。（*）小肿瘤（<5 mm）。

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1. Björköy G、Lamark T、Brech A、Outzen H、Perander M、Øvervatn A、Stenmark H、Johansen T，2005年。p62/SQSTM1形成自噬降解的蛋白聚集体，对亨廷顿蛋白诱导的细胞死亡具有保护作用。细胞生物学杂志171:603–614-项目管理咨询公司-公共医学
1. 学员J、Douki T、Gasparutto D、Ravanat JL 2003。DNA氧化损伤：形成、测量和生化特征。突变研究531：5–23-公共医学
1. Cecconi F，Levine B，2008年。自噬在哺乳动物发育中的作用：细胞重塑而非细胞死亡。Dev细胞15:344–357-项目管理咨询公司-公共医学
1. Chen N，Debnath J，2010年。自噬和肿瘤发生。FEBS信函584:1427–1435-项目管理咨询公司-公共医学
1. Degenhardt K、Mathew R、Beaudoin B、Bray K、Anderson D、Chen G、Mukherjee C、Shi Y、Gelinas C、Fan Y等，2006年。自噬促进肿瘤细胞存活，限制坏死、炎症和肿瘤发生。癌细胞10:51–64-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Björköy G、Lamark T、Brech A、Outzen H、Perander M、Øvervatn A、Stenmark H、Johansen T，2005年。p62/SQSTM1形成自噬降解的蛋白聚集体，对亨廷顿蛋白诱导的细胞死亡具有保护作用。细胞生物学杂志171:603–614-项目管理咨询公司-公共医学

[3] 学员J、Douki T、Gasparutto D、Ravanat JL 2003。DNA氧化损伤：形成、测量和生化特征。突变研究531：5–23-公共医学

[4] 学员J、Douki T、Gasparutto D、Ravanat JL 2003。DNA氧化损伤：形成、测量和生化特征。突变研究531：5–23-公共医学

[5] Cecconi F，Levine B，2008年。自噬在哺乳动物发育中的作用：细胞重塑而非细胞死亡。Dev细胞15:344–357-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Cecconi F，Levine B，2008年。自噬在哺乳动物发育中的作用：细胞重塑而非细胞死亡。Dev细胞15:344–357-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Chen N，Debnath J，2010年。自噬和肿瘤发生。FEBS信函584:1427–1435-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Chen N，Debnath J，2010年。自噬和肿瘤发生。FEBS信函584:1427–1435-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Degenhardt K、Mathew R、Beaudoin B、Bray K、Anderson D、Chen G、Mukherjee C、Shi Y、Gelinas C、Fan Y等，2006年。自噬促进肿瘤细胞存活，限制坏死、炎症和肿瘤发生。癌细胞10:51–64-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Degenhardt K、Mathew R、Beaudoin B、Bray K、Anderson D、Chen G、Mukherjee C、Shi Y、Gelinas C、Fan Y等，2006年。自噬促进肿瘤细胞存活，限制坏死、炎症和肿瘤发生。癌细胞10:51–64-项目管理咨询公司-公共医学

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