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.2011年6月8日；103(11):893-905.
doi:10.1093/jnci/djr107。 Epub 2011年4月12日。

多激酶抑制剂索拉非尼联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的疗效

胡水英 1, 牛红梅, 稻田博彦（Hiroto Inaba）, 雪莉·奥威克, 查尔斯·罗斯, 约翰·帕内塔, 杨升平, 斯坦利英镑, Yiping Fan（一平风扇）, 克里斯托弗·卡拉布瑞斯, 杰罗德·雷赫格, 达里奥·坎帕纳, 杰弗里·鲁布尼茨, 莎琳·德·贝克
附属机构

多激酶抑制剂索拉非尼联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的疗效

胡水英等。 美国国家癌症研究所. .

摘要

背景：急性髓细胞白血病（AML）是一种基因异质性癌症，经常表现出异常的激酶信号。我们研究了索拉非尼和阿糖胞苷的联合治疗策略，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，在AML中具有有限的单剂活性，阿糖胞苷是AML化疗的关键成分。

方法：我们使用10个人类AML细胞系，通过测量细胞活力、增殖、ERK1/2信号和凋亡来确定索拉非尼（10μM）对抗白血病活性的影响。我们还研究了索拉非尼治疗对体外阿糖胞苷和磷酸化代谢产物积累的影响。采用高效液相色谱-串联质谱检测法，通过药代动力学研究确定索拉非尼在非肿瘤荷瘤NOD-SCID-IL2Rγ（null）小鼠中的人体等效剂量，并通过一个单室药代动力学模型与浓度-时间数据的拟合来估计稳态浓度。在携带AML异种移植物的NOD-SCID-IL2Rγ（null）小鼠中评估索拉非尼单药（60 mg/kg）每日两次、阿糖胞苷单药（6.25 mg/kg腹腔注射）或索拉非尼布每日一次或两次加阿糖胞嘧啶的抗肿瘤活性。

结果：在所研究的所有细胞系中，10μM的索拉非尼抑制细胞活力、增殖和ERK1/2信号传导，并诱导细胞凋亡。索拉非尼还增加了阿糖胞苷和代谢物的细胞积累，从而增加了协同抗白血病活性。小鼠60 mg/kg的剂量产生了人体等效的索拉非尼稳态血浆接触量10μM。与索拉非尼每日一次加阿糖胞苷（n=12）、单用阿糖胞嘧啶（n=26）或对照组（n=27）（索拉非尼布每日两次加阿糖胞苷，中位生存期=46天）相比，剂量更为密集的索拉非宁联合阿糖胞甙（n=15）在AML异种移植物模型中的中位生存时间在统计学上显著延长；索拉非尼每日一次加阿糖胞苷，中位生存期=40天；单用阿糖胞苷，中位生存期=36天；对照组中位生存期=19天；与列出的所有其他治疗方法相比，每日两次联合治疗的P<.001）。

结论：索拉非尼联合阿糖胞苷在体内外均具有较强的抗AML活性。这些结果证明了索拉非尼联合阿糖胞苷治疗分子异质性AML的临床疗效。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
索拉非尼单用、阿糖胞苷单用和索拉非尼布联合阿糖胞嘧啶对儿童原发性急性髓细胞白血病原始样本细胞活力的影响。用A类)索拉非尼（10μM），B类)阿糖胞苷（10μM），或C类)索拉非尼加阿糖胞苷96小时，用MTT法测定细胞活力。中的数据(A类)按活动降序显示。数据来自一个重复测量的实验；显示了两次测量的平均值。ITD公司=飞行T3内部串联复制。
图2
图2
NOD-SCID-IL2R中索拉非尼的血浆浓度γ无效的用索拉非尼（60 mg/kg）每日两次治疗小鼠（n=15），连续3天。这个符号是通过串联质谱检测的高效液相色谱法测量的每个时间点（小时）索拉非尼的观察浓度（纳克每毫升）。该线是一阶吸收单室模型与数据的拟合。
图3
图3
在U937异种移植模型中，索拉非尼单独、阿糖胞苷单独和索拉非尼加阿糖胞嘧啶的抗白血病活性。NOD-SCID-IL2Rγ无效的给小鼠注射萤光素酶标记的（Luc+)U937细胞，3天后口服索拉非尼（60 mg/kg）两次，每日两次，单用阿糖胞苷（6.25 mg/kg）一次，每日一次，腹腔注射，或索拉非尼每日一次或两次，加用阿糖腺苷，每周5天，共28天。A类)每天两次单独接受索拉非尼（n=12）、单独接受阿糖胞苷（n=26）或每天两次索拉非尼加上阿糖胞苷（n=15）的代表性小鼠的系列生物发光图像。B类)通过对对照组和治疗组的定量生物光子成像分析监测肿瘤进展。红线，对照组（n=27）；黑线索拉非尼每日两次（n=12）；棕色线条单用阿糖胞苷（n=26）；蓝线，索拉非尼每日一次加阿糖胞苷（n=12）；绿线，索拉非尼每日两次加阿糖胞苷（n=15）。平均值及其95%置信区间(误差线)给出了。C类)用卡普兰-迈耶法估计的总生存概率图。红线，对照组（n=27）；黑线单用索拉非尼（每日两次）（n=12）；棕色线条阿糖胞苷（n=26）；蓝线，索拉非尼每日一次加阿糖胞苷（n=12）；绿线，索拉非尼每日两次加阿糖胞苷（n=15）。
图4
图4
与索拉非尼联合阿糖胞苷对脾脏中白血病细胞定植和脾脏大小的影响进行比较。NOD-SCID-IL2Rγ无效的小鼠注射荧光素酶标记的U937细胞，3天后腹腔注射阿糖胞苷（6.25 mg/kg）每日一次，或索拉非尼（60 mg/kg）每天两次加阿糖胞嘧啶（6.25 mg/kg）每周5天，共26天。A类)非肿瘤小鼠（n=5）、未治疗小鼠（第17天）（n=3）、单用阿糖胞苷治疗的小鼠（第26天）（n=3）或索拉非尼每日两次加阿糖胞甙治疗的小鼠的脾脏纵切面的苏木精和伊红染色的代表性图像（n=3）。图像由配备数码相机和Spot Imaging Software的奥林巴斯BX41光学显微镜（×2倍放大）拍摄。箭头表明肿瘤浸润和星号表示正常组织。比例尺=1 mm。B类)指定治疗组小鼠的整个脾脏图片。数据代表了每个治疗组中的三只小鼠。比例尺=1 cm。
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