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审查
.2011年5月；27(3):268-75.
doi:10.1097/MOG.0b013e32834550b4。

胆管细胞中的刺猬信号

阿莱西亚·奥梅内蒂 1, 安娜·梅·迪尔
附属公司
审查

胆管细胞中的刺猬信号

阿莱西亚·奥梅内蒂等。 胃肠道Curr Opin. 2011年5月.

摘要

审查目的：胆管树中的细胞是损伤的靶点，但也参与肝脏修复。后者涉及自分泌/旁分泌信号，可增强残余导管细胞的生存能力和生长，并促进炎症细胞和肌纤维母细胞的积聚。需要更好地了解介导这种所谓“导管反应”的机制，以改善损伤结果。研究表明，导管细胞产生并对刺猬配体（Hh）作出反应，这些配体是胚胎发生过程中控制祖细胞命运和组织结构的发育形态原。由于这对肝脏修复有潜在的意义，本综述将总结有关Hh信号和胆管细胞的现有知识。

最新发现：不同类型的肝损伤刺激胆管细胞生成Hh配体，而胆管细胞衍生的Hh配体与胆管细胞和邻近细胞上的受体相互作用，几乎调节损伤引起的导管反应的各个方面。过量的Hh信号促进功能失调修复，导致慢性肝脏炎症、纤维化和致癌。

总结：Hh途径是协调肝脏修复的复杂信号网络的一部分。其他途径和转录后机制如何调节导管细胞中的Hh信号尚不清楚。这一领域的进一步研究可能会为胆管疾病和胆管癌的治疗确定新的治疗靶点。

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数字

图1
图1。成肝细胞、成肝细胞衍生物和成熟肝上皮细胞中的刺猬通路成分
（A–B）肝祖细胞产生子代，最终分化为肝细胞或胆管细胞。在这里，我们将啮齿动物和人类的双能祖细胞称为成肝细胞（低水平），其未成熟后代称为肝细胞衍生物（中等水平）。小肝细胞和未成熟导管细胞是成肝细胞的衍生物。成肝细胞和成肝细胞衍生物都表达Hh配体和Hh靶基因。（A） 在未损伤的肝脏中，成熟胆管细胞表现出Hh配体和Hh靶基因的弱表达，而这些因子在成熟肝细胞中从未表现出来（B）在损伤的肝脏，胆管细胞开始产生Hh配子并强烈表达Hh靶蛋白，而肝细胞获得释放Hh配物的能力。
图1
图1。成肝细胞、成肝细胞衍生物和成熟肝上皮细胞中的刺猬通路成分
（A–B）肝祖细胞产生子代，最终分化为肝细胞或胆管细胞。在这里，我们将啮齿动物和人类的双能祖细胞称为成肝细胞（低水平），其未成熟后代称为肝细胞衍生物（中等水平）。小肝细胞和未成熟导管细胞是成肝细胞的衍生物。成肝细胞和成肝细胞衍生物都表达Hh配体和Hh靶基因。（A） 在未损伤的肝脏中，成熟胆管细胞表现出Hh配体和Hh靶基因的弱表达，而这些因子在成熟肝细胞中从未表现出来（B）在损伤的肝脏，胆管细胞开始产生Hh配子并强烈表达Hh靶蛋白，而肝细胞获得释放Hh配物的能力。
图2
图2。刺猬途径细胞内信号
（A）路径关闭。在没有Hedgehog配体（Hh）的情况下，Hh反应细胞表面的跨膜受体Patched（Ptc）保持共受体Smoothened（Smo）处于非活性状态。“游离”-Ptc沉默Smo依赖的下游细胞内信号，Hh调节的转录因子经历多重磷酸化，导致其失活和蛋白酶体降解。因此，Hh-调节转录因子的核转位被阻止，并且该途径被关闭路径打开。当细胞外微环境富含可溶性HH配体时，它们与受体PTC和这种相互作用SMO结合，SMO转化为其活性形式。SMO的激活抑制HH转录因子降解，导致细胞内信号级联，最终驱动Gli家族锌指转录因子的激活和核移位，从而诱导Hh靶基因的表达（例如Glis、Ptc、Smo和Hh相互作用蛋白、Hhip）。
图3
图3。Hedgehog通路与胆管细胞反应表型
当损伤发生时，胆管细胞获得所谓的“反应性表型”，该表型具有4个关键特征：（1）凋亡减少/增殖增加（导致导管细胞数量增加）；（2） 增强趋化因子和细胞因子的分泌（招募免疫细胞促进导管周围炎症）；（3） 产生促成纤维因子，如PDGFBB（驱动产生基质的肌成纤维细胞的积累和激活）；（4） 上皮特征的丧失和更多间充质表型的获得，即电子皮质醇到-M（M）本质的T型转移，EMT（阻断上皮分化并导致胆道纤维化）。这些反应性胆管细胞和他们招募的细胞产生Hh配体。Hh配体反过来通过作为a）促纤维生成、b）促炎症、c）营养和d）EMT诱导信号反馈和重新增强反应性导管表型。因此，富含Hh的微环境使导管反应永久化。由于Hh途径驱动胆管细胞中反应性表型的获得/永存，因此现在被认为是所有以胆管细胞激活和导管反应为特征的疾病中的关键因素。
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