摘要
大多数哺乳动物的谷氨酸脱氢酶（人类的hGDH1）由一个广泛表达的功能性GLUD1基因编码，而人类和其他灵长类动物通过逆转录获得了一个X连锁的GLUD2基因，该基因编码睾丸和大脑中表达的高度同源的同工酶（hGDH2）。使用hGDH2特异性抗体，我们发现hGDH2s在睾丸支持细胞和大脑皮层星形胶质细胞中表达。虽然hGDH1和hGDH2具有相似的催化特性，但它们的调节特性有显著差异。虽然hGDH1被GTP有效抑制，并可能受细胞对ATP的需要控制，但hGDH2已将其功能从GTP中分离出来，并可能代谢谷氨酸，即使Krebs循环产生的GTP量足以灭活hGDH1。众所周知，星形胶质细胞通过谷氨酸转化为α-酮戊二酸，为神经元提供大量来自克雷布斯循环的乳酸，因此hGDH2的选择性表达可能促进谷氨酸能传递所必需的代谢再循环过程。由于有证据表明退行性神经疾病中的谷氨酸代谢失调，我们对神经患者的GLUD1和GLUD2基因进行了测序，发现GLUD2中一种罕见的T1492G变异导致hGDH2调节域中Ala替代Ser445，这与帕金森病（PD）的发病显著相关。因此，在两个独立的希腊和一个北美PD队列中，Ser445Ala半合子男性，而非杂合子女性，比其他基因型的受试者早6-13年发生PD。Ala445-hGDH2变异体显示出增强的催化活性，该活性抵抗GTP的调节，但对雌激素的抑制敏感。这些观察结果被认为表明，Ala445-hGDH2变体增强的谷氨酸氧化加速了半合子男性的黑质细胞变性，雌激素对过度活性酶的抑制保护了杂合子女性。然后，我们评估了雌激素和神经抑制剂（氟哌啶醇和奋乃静）与野生型hGDH1和hGDH2的相互作用，发现两者都比hGDH1.更有效地抑制hGDH2.并且进化中的Arg443Ser替代是这种敏感性的主要原因。因此，hGDH2在其进化过程中获得的特性使得该酶成为神经活性类固醇和药物的选择性靶点，为与该酶失调相关的疾病的治疗干预提供了新的手段。
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