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.2011年3月；60(3):797-809.
doi:10.2337/db10-0705。 Epub 2011年1月24日。

脂肪细胞和组织巨噬细胞之间的脂质分配差异调节肥胖小鼠巨噬细胞的脂肪毒性和M2/M1极化

泽维尔·普里厄尔 1, 水晶Y L Mok, 维迪亚·维拉加普迪, 瓦妮莎·努涅斯, 卢西亚·富恩特斯, 大卫·蒙塔纳, 高石川, 阿尔贝托·卡马乔, 努里亚·巴巴拉罗亚, 斯蒂芬·奥拉希利, 贾斯温德·K·塞蒂, 华金·多帕佐, 马特杰·奥尔什奇, 梅赛德斯·里科特, 安东尼奥·维达尔·普格
附属机构

脂肪细胞和组织巨噬细胞之间的脂质分配差异调节肥胖小鼠巨噬细胞的脂肪毒性和M2/M1极化

泽维尔·普里厄尔等。 糖尿病. 2011年3月.

摘要

目标：肥胖相关胰岛素抵抗的特征是一种慢性、低度炎症状态，与脂肪组织中M1促炎性巨噬细胞的积聚有关。虽然不同的证据解释了脂肪组织扩张与脂肪组织巨噬细胞（ATM）极化之间的联系机制，但在当前的研究中，我们研究了脂质诱导毒性的概念，认为这是可以解释这种反应触发的致病联系。

研究设计和方法：我们使用从遗传和饮食诱导的肥胖小鼠模型中分离的ATM和脂肪细胞来解决这个问题。通过转录组学和脂质组学分析，我们建立了一个模型，将脂肪细胞和ATM中同时存在的转录和脂质物种网络及其通过噻唑烷二酮治疗的可逆性整合在一起。

结果：我们的研究表明，ATM的极化与脂肪堆积以及脂肪组织中泡沫细胞样细胞的形成有关。我们的研究表明，脂肪组织扩张的早期阶段以M2极化ATM为特征，ATM内脂肪的累积预示着M1极化，这是一种与严重肥胖和胰岛素抵抗相关的巨噬细胞表型。此外，罗格列酮治疗可促进脂质向脂肪细胞的再分配并延长M2-ATM极化状态，从而防止与M1-ATM极化相关的脂质改变。

结论：我们的数据表明，肥胖中M1-ATM极化可能是一种更普遍的脂毒性致病机制的巨噬细胞特异性表现。这表明，优化脂肪沉积和脂肪细胞重分配的策略可能通过防止ATM脂肪毒性和M1极化来提高胰岛素敏感性。

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数字

图1。
图1。
ATM的Affymetrix微阵列分析。野生型（WT）总RNA与对象/对象ATM使用小鼠基因ST1.0 Affymetrix阵列。A类：GO途径分析揭示了几种生物途径的双相调控上调。对于每个功能类对象/对象与野生型小鼠进行了比较。灰色条表示5周时的LOR，黑色条表示16周时的LOR。阳性LOR表示函数类在对象/对象与野生型小鼠相比，LOR阴性意味着在对象/对象。所有提出的术语在修正后均有效P（P）<0.05（参见研究设计与方法).B类–E类：热图显示了按生物功能排序的选定基因组，在比较野生型和对象/对象5周或16周龄的小鼠。红色表示高规范化表达水平，蓝色表示低表达水平。请参阅补充文件获取完整的基因列表。
图2。
图2。
ATM的极化曲线观察/观察5周和16周龄小鼠。ATM是从性腺周围脂肪组织中分离出来的。抗炎（M2）标记物的表达(A类)，细胞外基质成分(B类)和促炎（M1）标记物(C类)用标准曲线法通过定量PCR进行评价。表达水平按36B4的量标准化。条形图代表SE，显著差异如下：*P（P）< 0.05; **P（P）<0.005***P（P）< 0.001. 男性，n个=5周龄小鼠每组20只n个=16周龄小鼠每组16只（参见研究设计与方法).
图3。
图3。
16周龄野生型（WT）性腺周围脂肪组织中ATM的脂质含量和极化状态分析对象/对象老鼠。A类：使用共焦显微镜拍摄的ATM的代表性图像。Bodypy（绿色）检测中性脂质，DAPI（蓝色）染色细胞核。使用10倍放大倍数的图像。B类：ATM来自对象/对象使用bodipy、DAPI和F4/80染色（红色）放大40倍的小鼠。C类–E类：脂质堆积、CD11c+ATM和CD209a+ATM的流式细胞术定量。填充和未填充直方图分别表示用同型控制或荧光染料/抗体染色的ATM。面板显示了具有类似结果的三个独立实验的平均值±SE。F类：表示ATM双重染色（CD11c和bodipy，CD209a和bodiby）的点位图像。相应的同型控件的图像如所示补充图6.克：流式细胞术定量分析不同ATM亚型的bodipy含量对象/对象老鼠。代表性数据来自三个具有类似结果的独立实验。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）
图4。
图4。
ATMs和脂肪细胞中脂代谢基因表达水平的变化。A类–F类：脂肪代谢关键基因的表达谱在ATM和脂肪细胞中平行分析。脂肪生成途径关键基因的mRNA水平已在ATM中量化(克)和脂肪细胞(小时). 通过36B4的量对表达水平进行归一化。条形图代表SE，显著差异如下：*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.005; ***P（P）< 0.001. 男性，n个=每组16人（参见研究设计与方法).
图5：。
图5：。
16周龄自动柜员机的脂质组学特征对象/对象和野生型（WT）小鼠。甘油三酯的绝对脂质浓度(A类)和胆固醇(B类)通过比色法和整体脂质分析评估，显示甘油三酯显著改变(C类)，磷脂酰胆碱(D类)，血浆卤素(E类)，磷脂酰乙醇胺(F类)、鞘磷脂(克)和游离胆固醇(小时). 条形图表示平均值的SE，显著差异如下：*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.005; ***P（P）< 0.001. 男性，n个=每组16人（参见研究设计与方法).
图6。
图6。
用不同类型的脂肪酸治疗BMDM。用棕榈酸酯（500μmol/L）、棕榈油酸酯（500μmol/L）和内酯（0.4%）处理BMDM 18小时。A类：采用标准曲线法，通过定量PCR评估M2/M1标记和脂质代谢关键基因的表达。表达水平按36B4的量标准化。条形图代表SE，显著差异如下：*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.005; ***P（P）< 0.001. 每种情况均已完成三份(n个= 2).
图7。
图7。
ATM的基因表达和脂质谱对象/对象用罗格列酮治疗的小鼠。四岁男性对象/对象老鼠(n个=每组7人）(对象/对象+TZD）或不带(观察/观察)10 ppm罗格列酮治疗12周。实验结束时，从性腺周围脂肪组织中分离出ATM。M2标记的表达水平(A类)，M1标记(B类)和脂质代谢中的关键基因(C类)通过定量PCR进行评估。D类同时，在脂肪细胞分数中测量不同代谢途径相关基因的表达。E类：ATM中所有显著改变的脂质的折叠变化（log2）值表示为热图。游离胆固醇与总磷脂含量（FC/PL）的比值(F类)对象/对象与野生型（WT）和(克)对象/对象与。对象/对象TZD处理(对象/对象,n个= 6; 野生型，n个= 3; 控制对象/对象,n个= 9; TZD处理对象/对象,n个= 10). 条形图代表SE，显著差异如下：*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.005; ***P（P）< 0.001.
图8。
图8。
肥胖脂肪组织中巨噬细胞极化和泡沫细胞形成模型。该过程的初始阶段以M2抗炎标记物的诱导和与细胞外成分相关的基因表达途径为特征。这一过程的第二阶段通常与严重肥胖和胰岛素抵抗有关，其特征是ATMs的M1极化，并以类似于动脉粥样硬化前泡沫细胞的脂质负载ATMs为特征。罗格列酮治疗通过促进脂肪细胞分化和脂肪细胞中的脂肪沉积，防止ATM中的脂质积聚，并保持其M2分布。
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