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.2010年12月23日；468(7327):1100-4.
doi:10.1038/nature09584。

mTORC1控制禁食诱导的酮症酸中毒及其对衰老的调节

肖米特·森古普塔 1, 蒂莫西·彼得森, 马修·拉普兰特, 斯蒂芬妮噢, 大卫·M·萨巴蒂尼
附属公司

mTORC1控制禁食诱导的酮生成及其随年龄的调节

肖米特·森古普塔等。 自然. .

摘要

雷帕霉素复合物1（mTORC1）激酶的多组分机制靶点是哺乳动物途径的中心节点，该途径协调细胞生长与营养物质、能量和生长因子的可用性。在鉴定mTORC1通路成分和了解其在细胞中的功能方面取得了进展，但对该通路在体内的作用知之甚少。具体来说，我们对mTOCR1在肝脏生理学中的作用知之甚少。在禁食的动物中，肝脏执行许多维持全身内稳态的功能，包括生成酮体供周围组织用作能量来源。在这里，我们显示mTORC1控制小鼠对禁食的反应中的酮生成。我们发现，肝脏特异性TSC1（结节性硬化症1）（一种mTORC1抑制剂）的缺失导致肝脏大小的快速抵抗性增加，并导致空腹时酮体生成和生酮基因表达的明显缺陷。猛禽（mTOR的调节相关蛋白，复合物1）（一种重要的mTORC1成分）的丢失具有相反的效果。此外，我们发现抑制mTORC1是快速诱导PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）激活所必需的，PPARα是生酮基因的主要转录激活物，抑制NCoR1（核受体辅阻遏物1）是PPARα的辅阻遏物，用过度活跃的mTORC1信号激活细胞和肝脏中的酮生成。与激活mTORC1的肝脏一样，老年小鼠的肝脏也存在酮生成缺陷，这与mTORC信号的增加有关。此外，我们还表明，mTORC1激活和老化对PPARα活性和酮生成的抑制作用不是相加的，并且mTORC2抑制足以防止衰老诱导的酮生成缺陷。因此，我们的研究结果表明，mTORC1是PPARα功能和肝脏酮生成的关键调节器，并提示mTORC2活性在促进肝脏衰老中发挥作用。

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参考文献

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