Deconstructing the molecular portraits of breast cancer

doi:10.1016/j.molonc.2010.11.003

审查

.2011年2月；5(1):5-23.

doi:10.1016/j.moloc.2010.11.003。 Epub 2010年11月24日。

乳腺癌分子图谱的解构

阿莱克斯·普拉特¹, 查尔斯·佩罗

附属公司

PMID： 21147047
预防性维修识别码：项目编号：C5528267
内政部： 10.1016/j.moloc.2010.11.003

审查

乳腺癌分子图谱的解构

阿莱克斯·普拉特等。 Mol Oncol公司. 2011年2月.

.2011年2月；5(1):5-23.

doi:10.1016/j.moloc.2010.11.003。 Epub 2010年11月24日。

作者

阿莱克斯·普拉特¹, 查尔斯·佩罗

附属

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心，邮编27599。

PMID： 21147047
预防性维修识别码：项目编号：C5528267
内政部： 10.1016/j.moloc.2010.11.003

摘要

乳腺癌在组织学、治疗反应、向远处的传播模式和患者预后方面是一种异质性疾病。利用高通量技术进行的全球基因表达分析有助于解释这种异质性，并为癌症患者提供了重要的新分类。在过去十年中，基因组研究确定了五种乳腺癌固有亚型（鲁米纳A型、鲁米纳B型、HER2富集型、克劳丁低型、巴萨样）和一个正常乳腺样组。在这篇综述中，我们分析了乳腺癌基因组分类的最新数据，特别关注Claudin-low亚型，该亚型似乎富含间充质细胞和干细胞特征。此外，我们讨论了标准临床病理标记物与这些基因组实体提供的信息的结合如何有助于进一步了解该疾病的生物复杂性，提高当前和新疗法的疗效，并最终改善乳腺癌患者的预后。

PubMed免责声明

数字

图1
337个UNC乳腺样本数据集的内在层次聚类和选定的基因表达模式（可在GSE18229和https://genome.unc.edu). （A）使用Parker等人的内在基因列表对基因和阵列进行平均连锁层次聚类。（2009b），根据固有亚型对样本相关树状图进行着色。重点介绍了特征表达模式，包括Luminal、HER2、Basal、Immune、Cell adhesion、Mesenchymal/Excell matrix（ECM）和增殖基因簇。每个彩色方块代表相对转录物丰度（在log2空间中），最高表达为红色，平均表达为黑色，最低表达为绿色。（B）使用ANOVA分析显示Claudin低肿瘤中每种亚型的间充质和干细胞样基因表达。干细胞样特征（CD44+/PROCR+vs.CD24+）来自Shipitsin等人。（2007），通过计算该特征的内积（基因比率）和每个肿瘤样本的基因表达值，得出富集/活性分数。（C）各亚型中单个基因的DNA修复（PARP1和CHEK1）和血管生成（VEGFA）基因表达。

图2
乳腺癌固有亚型的选定组织学特征。（A–C）对肿瘤细胞波形蛋白（绿色，A）、角蛋白5/19（红色，B）和两者（黄色，白色箭头，C）阳性的Claudin低样本进行双标记免疫荧光分析。（D） EGFR/HER1阳性染色的基底样样品。（E）角蛋白5/6阳性染色的基底样样品。（F）分化良好的内质网A型肿瘤，ER呈强阳性。（G）低分化的内脏B型肿瘤，ER呈弱/中度阳性。（H） HER2富集肿瘤，HER2膜染色强。（一） Claudin—低肿瘤伴淋巴细胞浸润（黑色箭头）。该图由Prat等人修改。(2010).

图3
乳腺癌细胞系中Claudin低分布的鉴定。（A）图1中选择的内在基因簇使用Neve等人的细胞系基因表达数据集显示。(2006). 样本关联树状图是使用Parker等人的内在列表通过半无监督层次聚类得出的。（2009b）和Neve等人的51个细胞系。Claudin‐low细胞系以黄色显示。每个彩色方块代表相对转录物丰度（在log2空间中），最高表达为红色，平均表达为黑色，最低表达为绿色。（B）根据固有亚型分类的337例人类乳腺肿瘤样本（包括正常乳腺样组）中Claudin低细胞系中最高高表达（n=833）和最低表达（n=642）基因的平均表达。这两个基因列表都是通过在Claudin低乳腺癌细胞系与其他细胞系（FDR<5%）之间进行显著性分析微阵列（SAM）获得的。基类BL；CL，Claudin-low；富含H2、HER2；LA，流明A；LB，发光体B；NBL，正常乳房样。该图由Prat等人修改。(2010).

图4
52个乳腺癌细胞系中炎症反应/血管生成生物过程基因的表达。（A）创伤反应、血管生成和/或炎症反应相关基因的选择性表达。样本/细胞系相关树状图是通过使用Parker等人的内在列表进行半无监督的层次聚类得出的。（2009年b）。Claudin‐low细胞系显示为黄色。（B） Claudin低细胞系中选定的高表达基因本体（GO）术语。SAM在Claudin低乳腺癌细胞系与其他细胞系之间获得了高表达基因列表（FDR<5%）。用DAVID注释工具对微阵列数据进行生物学分析(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)（Dennis等人，2003年）。

图5
当前乳腺癌固有亚型的临床病理特征。（A）表总结了具有临床信息的三个微阵列数据集（UNC337、NKI295（van’t Veer等人，2002）和MDACC133）中不同病理变量的百分比。（B）使用UNC337数据集的Kaplan-Meier无复发生存率和总生存率曲线，排除正常乳腺样样本。该图由Prat等人修改。(2010).

图6
与乳腺癌固有亚型相关的临床病理类型分布。（A）三阴性肿瘤类别内的固有亚型分布显示有无Claudin低肿瘤。（B）在每种亚型中，Claudin低、基底样、富含HER2、Luminal B和Luminal A的ER+/HER2+、ER−/HER2+、ER−/HER2−临床组的分布。

图7
内在乳腺癌亚型的可能发育起源。（A）正常乳腺管腔和肌上皮分化层次，突出显示间充质、基底和管腔轮廓的近似基因组表达模式。（B）假设1：每个分子亚型都起源于沿着管腔分化层次的正常上皮细胞。异常的对称分裂扩大了每个细胞亚群，形成肿瘤的主体，肿瘤完全由TIC组成。（C）假设2：MaSC亚群是所有乳腺癌的起源细胞，根据其遗传改变，特定的肿瘤在不同的发展阶段停止生长。（D）假设3：每一种分子亚型都起源于正常上皮细胞中的管腔分化层次。然而，转化事件（遗传和/或通过微环境影响）使分化细胞具有类似MaSC的特征，包括自我更新和不对称分裂的能力。缩写：MaSC，乳腺干细胞；MyoProg，肌上皮祖细胞；成熟肌上皮细胞；LumProg，管腔祖细胞；晚期-LP，晚期管腔祖细胞；成熟的L型、成熟的管腔细胞。

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1. Carey，L.A.，Perou，C.M.，Livasy，C.A.，Dressler，L.G.，Cowan，D.，Conway，K.，Karaca，G.，Troester，M.A.，Tse，C.K.，Edmiston，S.，Deming，S.L.，Geradts，J.，Cheang，M.C.，Nielsen，T.O.，Moorman，P.G.，Earp，H.S.，Millikan，R.C.，2006年。卡罗来纳州乳腺癌研究中的种族、乳腺癌亚型和生存率。JAMA公司。295, 2492–2502.-公共医学

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