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.2010年12月；67(12):1211-24.
doi:10.1001/archgen精神病学2010.161。

炎症、卫生和惊恐：与共同进化的耐受性微生物失去联系以及抑郁症的病理生理学和治疗

查尔斯·莱森 1, 克里斯托弗·劳里, 格雷厄姆·A·W·洛克
附属公司
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炎症、卫生和惊恐：与共同进化的耐受性微生物失去联系以及抑郁症的病理生理学和治疗

查尔斯·莱森等。 普通精神病学文献. 2010年12月.

摘要

上下文：炎症被越来越多地认为是导致严重抑郁症（MDD）发病的因素，即使是在身体健康的个体中也是如此。大多数寻找炎症增加来源的研究都集中在心理社会压力和肥胖等因素上，这些因素会激活炎症过程并增加抑郁风险。然而，MDD在现代世界可能如此普遍，不仅因为促炎因子广泛存在，还因为我们已经失去了与以前可用的抗炎、免疫调节信号来源的联系。

目标：研究证据表明，与多种耐受性微生物共同进化关系的破坏，这些微生物以前普遍存在于土壤、食物和肠道中，但在工业化社会中基本上缺失，可能会导致现代世界MDD发病率的增加。

数据来源：使用PubMed和Ovid MEDLINE确定相关研究。

研究选择：包括与免疫功能、卫生假设和通过PubMed和Ovid MEDLINE搜索确定的严重抑郁症相关的实验动物和人类研究。

数据提取：所有作者都对研究进行了回顾，并提取了被认为与卫生相关免疫变量对重度抑郁症的贡献可能相关的数据。

数据合成：大量数据表明，多种微生物（通常被称为“老朋友”）被共同进化过程所赋予的任务是训练人类免疫系统，使其能够耐受广泛的非威胁性但潜在的促炎刺激。由于缺乏这种免疫训练，现代社会中的弱势人群对无害环境抗原（导致哮喘）、良性食物内容物和肠道共生体（导致炎症性肠病）进行不当炎症攻击的风险显著增加，或自身抗原（导致任何一种自身免疫性疾病）。失去与老朋友的接触可能会增加抑郁性细胞因子的背景水平，从而促进MDD，并可能使工业化社会中的弱势个体容易对心理社会应激源产生不适当的攻击性炎症反应，再次导致抑郁率增加。

结论：对老朋友或他们的抗原的测量暴露可能为现代工业化社会中MDD的预防和治疗提供希望。

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数字

图1
图1
抑郁症（MDD）患者的心理社会应激、炎症和免疫调节。A、 社会心理压力和导致压力的因素，如社会隔离和适应不良的个性，会激活大脑区域的进化，以评估和应对环境危险。B、 这些脑区有助于激活压力流出途径，包括交感神经系统，产生去甲肾上腺素（NE），下丘脑-垂体-肾上腺轴，释放糖皮质激素（GC）。为了应对心理社会压力，副交感神经信号也被撤回，导致乙酰胆碱（ACh）释放减弱。C、 一般来说，交感神经激活促进先天性免疫炎症过程，而副交感神经信号和糖皮质激素可减轻炎症。D、 环境逆境（无论是通过α-或β-肾上腺素受体[α/β-AR]刺激以应对压力，还是通过toll样受体[TLR]刺激来应对感染、组织创伤或肿瘤）激活细胞内炎症信号级联（如核因子-κβ[核因子-κβ])在先天免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）内，导致炎症细胞因子的产生和释放，包括白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-6。α7nAChR表示α7烟碱乙酰胆碱受体。E、 这些细胞因子通过血脑屏障的泄漏区域或血脑屏障中的主动运输进入大脑，并可通过激活传入神经纤维（即感觉迷走神经）影响大脑功能。细胞因子信号一旦进入大脑，就会参与已知的与MDD发展有关的过程，包括单胺类神经递质的改变、神经营养支持的减少、以及损伤神经元和胶质细胞的兴奋性/氧化性物质的增加。F、 激活炎症的环境逆境（A和D）也刺激抑制炎症反应（F）的免疫调节机制，部分是通过产生抗炎细胞因子，包括IL-10和转化生长因子β（TGF-β）。G、 虽然对心理社会逆境的炎症反应与MDD（E）有关，但免疫调节途径会对抗这些反应，从而促进心理社会弹性，从而增强人际功能，促成安乐死（G）。免疫调节过程也可能通过减弱MDD中已被证明升高的炎症活动的背景水平而导致心满意足。
图2
图2
在现代社会，与“老朋友”失去联系，炎症加剧。在与老朋友充分接触的人群中，例如发展中国家的许多社会，启动调节性T细胞（Treg）足以维持Treg与效应性T细胞之间的适当平衡，因此，不适当的炎症通常受到抑制。当与老朋友的接触因现代文化习俗（如卫生、水和食物处理、现代药物）而中断时，Treg的启动不足，导致Treg与Teff的比率较低。在这种情况下，尽管工业化国家严重感染的流行率显著降低，但由于对任何一系列环境刺激的炎症反应终止不充分，整个人口都有患各种综合征的风险，许多研究表明，慢性炎症性疾病（如自身免疫性疾病、过敏、哮喘和心血管疾病）的发病率远远高于发展中国家。一些人有遗传背景和/或免疫学史，这使他们有罹患疾病的风险，例如多发性硬化症（MS）、炎症性肠病（IBD）和1型糖尿病（DM），其特征是1型辅助性T细胞过度活跃/失控H（H）1） 和/或TH（H）17项活动。在其他个体中，TH（H）2反应更容易控制不足，导致哮喘和过敏性疾病。虽然没有出现大体免疫相关病理学，但另一组患者的TH（H）1或TH（H）炎症反应易受中枢神经系统细胞因子的影响，包括重度抑郁症。然而，与T相关的条件H（H）1/T（1/T）H（H）17和TH（H）2调节障碍与重度抑郁障碍高度共病。IL-10表示白细胞介素10；转化生长因子β
图3
图3
微生物在物种进化过程中以及个体生命周期中的免疫功能形成中发挥着重要作用，以适当应对广泛的环境威胁和机遇。当在发育过程中暴露于免疫刺激和免疫调节微生物的最佳平衡时，免疫系统发展出一种精细的能力，对威胁有机体完整性/存活的微生物与中性微生物或实际上可能有益于个体的微生物作出不同的反应。当功能正常时，固有免疫系统的细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）通过激活固有免疫机制对病原体作出反应，从而产生炎性细胞因子，如白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-a）。先天性免疫应答的介质除了自身具有杀灭病原的特性外，还有助于向效应T细胞呈递抗原和激活细胞免疫。病毒、细菌和原生动物病原体诱发辅助性T细胞1型（TH（H）1） 和/或TH（H）17来自细胞免疫系统的反应，特征是产生细胞因子，如IL-2和干扰素γ（IFN-γ）。T型H（H）2由细胞因子如IL-4和IL-5介导的反应似乎主要针对对抗急性蠕虫感染。这些反应与持续的先天免疫活动相结合，导致对入侵微生物的不耐受，并试图将其从体内控制和清除。这种类型的免疫不耐受是适应性的，在这种情况下，所讨论的有机体构成重大危险，可以通过免疫机制加以克服。然而，由于现代社会免疫调节活性降低，部分原因是与“老朋友”失去联系，弱势个体可能对自身或环境中的一系列非威胁性或实际有益因素表现出不适当的免疫耐受性，当TH（H）1和/或TH（H）当TH（H）2个反应过度活跃。相比之下，与老朋友接触有利于树突状细胞和T细胞采用免疫调节模式，其特征是产生抗炎细胞因子，如IL-10和转化生长因子β（TGF-β）。这些细胞因子抑制TH（H）1/T（1/T）H（H）17，TH（H）2，先天免疫活性处于持续的基线状态，但也应对环境不利因素，如心理社会压力。这些免疫调节过程导致压力弹性，从而增强积极前馈回路中的心理社会关系。结合降低背景炎性色调，这些作用可预防自身免疫性疾病，如多发性硬化（MS）和类风湿性关节炎（RA），炎症性肠病，如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病，哮喘和特应性反应，以及重大抑郁症。
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