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.2010年12月14日；18(6):553-67.
doi:10.1016/j.ccr.2010.11.015。 Epub 2010年12月9日。

白血病IDH1和IDH2突变导致高甲基化表型，破坏TET2功能，损害造血分化

玛丽亚·E·菲格罗亚 1, 奥马尔·阿卜杜勒·瓦哈卜, 赵璐, 帕特里克·S·沃德, 杰·帕特尔, 阿兰·施, 李玉山, 尼哈·巴格沃特, 阿帕娜·瓦桑塔库玛, 雨果·费尔南德斯, 马丁·S·塔尔曼, 孙卓新, 克里斯蒂·沃尼亚克, 贾斯汀·K·皮特斯, 刘伟（音译）, 宋爱秋, 瓦莱丽亚·范廷, 伊丽莎白·佩埃塔, 鲍勃·洛文伯格, 乔纳森·利奇特, 露西·戈德利, 路德·德尔威尔, 彼得·J·M·瓦尔克, 克雷格·B·汤普森, 罗斯·L·莱文, 阿里·梅尔尼克
附属公司

白血病IDH1和IDH2突变导致高甲基化表型，破坏TET2功能，损害造血分化

玛丽亚·菲格罗亚等。 癌细胞. .

摘要

癌症相关的IDH突变以新生酶活性和生成2-羟基戊二酸（2HG）为特征。一个大型急性髓细胞白血病（AML）患者队列的突变和表观遗传学分析表明，IDH1/2突变的AML显示出全局DNA超甲基化和特定的超甲基化特征。此外，细胞中产生2HG-的IDH等位基因的表达诱导了整体DNA超甲基化。在AML队列中，IDH1/2突变与α-酮戊二酸依赖酶TET2的突变相互排斥，TET2功能丧失突变与IDH1/2突变体相似的表观遗传缺陷相关。与这些遗传和表观遗传数据一致，IDH突变体的表达损害了细胞中的TET2催化功能。最后，突变型IDH1/2或Tet2缺失的表达都会损害造血分化并增加干/祖细胞标记物的表达，这表明存在共同的促造血作用。

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数字

图1
图1。印尼盾1和IDH2公司突变型AML病例倾向于根据其DNA甲基化特征进行聚类
(A类)相关矩阵的热图表示法，其中每个患者的DNA甲基化特征与数据集中其他患者的甲基化特征相关联。根据无监督分析（层次聚类）结果对患者进行排序，以便高度相关的患者彼此相邻。热图右侧的平行条用于从左到右指示：集群成员，印尼盾1突变状态（绿色：WT，深红色：突变），IDH2公司突变状态（绿色：WT，深红色：突变）和组合印尼盾1/2突变状态（绿色：WT，深红色：突变）。(B类)相关矩阵的热图表示，其中每个患者的基因表达谱与数据集中其他患者的基因表达谱相关联。根据无监督分析（层次聚类）结果对患者进行排序，以便高度相关的患者彼此相邻。热图右侧的平行条用于从左到右显示：印尼盾1突变状态（绿色：WT，深红色：突变），IDH2公司突变状态（绿色：WT，深红色：突变）和组合印尼盾1/2突变状态（绿色：WT，深红色：突变）。（参见图S1和表S1）。
图2
图2。印尼盾1/2突变的AML具有明显异常的高甲基化DNA图谱
(A类)左侧：确定为不同甲基化基因的二维层次聚类的热图表示印尼盾1/2突变型原发性AML病例（红色条表示）和印尼盾1/2野生型病例（以紫色条表示）。每行代表一个探针集，每列代表一个患者。赖特：IDH-突变型和IDH-野生型AML之间甲基化差异的点图（生物学意义）与统计意义（-log10（T+BH p值））。红点表示两种类型AML的探针组甲基化程度不同。(B类)左侧：被鉴定为差异甲基化的基因的二维层次聚类的热图表示印尼盾1/2突变原发性AML病例（Mut；红条）和正常CD34+骨髓细胞（NBM；蓝条）。每一行代表一个探针组，每一列代表一名患者。正确的：甲基化差异点图印尼盾1/2突变AML和正常CD34+骨髓细胞（生物学意义）与统计意义（-log10（T+BH p值））。红色点表示两组之间被确定为差异甲基化的探针组。(C类)显示平均甲基化差异的箱线图印尼盾1/2突变AML与正常CD34+细胞(左边)和平均基因表达差异印尼盾1/2突变AML与正常CD34+细胞(正确的)基因异常甲基化印尼盾1/2突变体AML。(D类)显示验证的热图印尼盾1/2344例AML独立队列中的突变甲基化特征(印尼盾1/2突变AML=Mut；红条；正常CD34+骨髓细胞=NBM；蓝色条）。（另请参见图S2和S3以及表S2A-B）。
图3
图3。产生2HG的IDH蛋白的表达增加了全球5-甲基胞嘧啶水平
(A类)用空载体、野生型或R132H突变型IDH1或野生型或R172K突变型IDH2瞬时转染293T细胞。3天后，通过Western blot分析细胞并评估IDH1表达水平，然后再检测IDH2。β-actin抗体作为对照。(B类)提取与（A）中裂解物平行转染的细胞的胞内代谢物。然后用MTBSTFA衍生代谢物并通过GC-MS进行分析。显示了代表性实验中相对于样品内谷氨酸信号的2HG信号强度的定量。(C类)在转染后3天，使用5-甲基胞嘧啶抗体通过免疫荧光分析细胞中的整体DNA甲基化水平。显示了一个实验中荧光强度的量化。数据是三个独立实验的代表。(D类)用空逆转录病毒载体或野生型或R172K突变株转导32D细胞IDH2公司在2.5µg/ml嘌呤霉素中筛选7天，然后裂解以确认IDH2的稳定表达。以Tubulin抗体作为对照。(E类)提取细胞的胞内代谢物，然后用MTBSTFA衍生并用GC-MS进行分析。显示了野生型和突变型IDH2表达细胞的代表性气相色谱图，描绘了衍生代谢物在31.3到33.5分钟之间洗脱，包括4-氧丙烷（4-oxo-Pro）、谷氨酸（Glu）、，和2HG。代谢物丰度是指GC-MS信号强度。(F类)从具有稳定野生型或突变型IDH2表达的细胞中提取DNA，并使用5-甲基胞嘧啶抗体通过slot blot测量整体DNA甲基化水平。对三个独立实验的信号的相对强度进行了量化。误差线：+/-SD表示三次重复实验。（另请参见图S4）
图4
图4。印尼盾1/2突变与TET2型在里面从头开始急性髓细胞白血病
(A类)显示基因突变相对频率和成对共现的循环图印尼盾1和IDH2公司在里面从头开始反洗钱。(B类)显示基因突变相对频率和成对共现的循环图TET2型在里面从头开始反洗钱。(C类)两张表显示了印尼盾1/2和TET2型在AML中相互排斥（左尾Fisher p值：0.009）。
图5
图5。突变体IDH1表达通过TET2抑制5-甲基胞嘧啶的羟基化
(A类)在野生型或R132H突变型IDH1缺失或存在的情况下，用FLAG标记的TET2瞬时转染293T细胞。转染后三天，使用抗5-羟甲基胞嘧啶（5-OH-MeC）抗体通过免疫荧光分析5-甲基胞嘧啶羟基化的整体水平。显示了模拟转染、TET2转染、TEM2+IDH1 WT联合转染和TET2+IDH1R132H联合转染细胞的代表性图像。比例尺：100µM。(B类)用流式细胞仪分析转染细胞，用FLAG抗体检测TET2阳性或阴性。显示了具有代表性的浇口。TET2阳性和阴性人群中5-OH-甲基胞嘧啶染色的强度显示为直方图叠加。（A）和（B）中的数据是三个独立实验的代表。（另见图S5）
图6
图6。TET2型-突变AML与高甲基化表型相关
(A类)被鉴定为差异甲基化基因的二维层次聚类的热图表示TET2型突变原发性AML病例（Mut；红条）和正常CD34+骨髓细胞（NBM；蓝条）。每行代表一个探针集，每列代表一个患者。(B类)显示平均甲基化差异的箱线图TET2型突变AML与正常CD34+细胞(左边)和平均基因表达差异TET2型突变AMLs与正常CD34+细胞的比较(正确的)基因异常甲基化TET2型突变AMLs。(C类)甲基化差异点图TET2型-突变AML和正常CD34+骨髓细胞（生物学意义）与统计意义（-log10（BH p值））。红色点表示两组之间被确定为差异甲基化的探针组。(D类)甲基化差异点图TET2型-突变AML和TET2型和印尼盾1/2-野生型AML（生物学意义）与统计意义（-log10（T+BH））。红色点表示两组之间的探头组具有统计学意义。(另见表S3A–C）。
图7
图7。造血细胞中IDH2突变表达和TET2基因敲除损害分化
(A类)通过流式细胞术分析用空载体、IDH2-WT、IDH2 R140Q、IDH2-R172K或三种抗小鼠TET2的独立shRNAs逆转录的32D细胞的C-Kit表达。荧光信号的强度用直方图表示。(B类)用MIGR1载体、IDH2-WT、IDH2-R140Q或针对小鼠TET2的两个shRNAs逆转录小鼠原代骨髓细胞。GFP阳性细胞在甲基纤维素培养基中分选和扩增14天。通过流式细胞术分析细胞Mac-1和C-Kit的表达。(C类)用流式细胞术分析作为in（B）处理的细胞的Mac-1和Gr-1表达。(D类)用MIGR1载体、IDH2-WT、IDH2-R140Q或针对小鼠TET2的两个shRNAs逆转录小鼠原代骨髓细胞。细胞在液体培养中培养5天体外受精并评估LSK细胞在总谱系阴性、GFP阳性细胞群体中的百分比。（另请参见图S6）
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