Bcl-6 and NF-kappaB cistromes mediate opposing regulation of the innate immune response

doi:10.1101/gad.1998010

.2010年12月15日；24(24):2760-5.

doi:10.1101/gad.1998010。 Epub 2010年11月24日。

Bcl-6和NF-kappaB池介导天然免疫反应的反向调节

格兰特·D·巴里什¹, 露丝·T·余, 马利斯·卡鲁奈西里, 科琳娜·奥坎波, 杰西·狄克逊, 克里斯·本纳, 亚历山大·登特, Rajendra K Tangirala公司, 罗纳德·M·埃文斯

附属公司

PMID： 21106671
预防性维修识别码： 2003年3月193日
内政部： 10.1101/日期：1998010

Bcl-6和NF-kappaB池介导天然免疫反应的反向调节

格兰特·D·巴里什等。基因开发. 2010.

.2010年12月15日；24(24):2760-5.

doi:10.1101/gad.1998010。 Epub 2010年11月24日。

作者

附属

¹基因表达实验室，霍华德·休斯医学研究所，索尔克生物研究所，美国加利福尼亚州拉霍亚92037。

PMID： 21106671
预防性维修识别码： 2003年3月193日
内政部： 10.1101/日期：1998010

摘要

在巨噬细胞中，toll样受体（TLRs）是通过NF-κB基因网络触发信号级联激活炎症程序的关键传感器。然而，TLR/NF-κB激活所靶向的基因组网络以及其终止激活和重新建立静止的分子基础尚不清楚。在这里，使用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），我们定义了NF-κB池蛋白，它由31070个对脂多糖（LPS）诱导的信号反应的顺式作用结合位点组成。此外，我们证明转录抑制因子B细胞淋巴瘤6（Bcl-6）调节近三分之一的Tlr4调节转录组，并且90%的Bcl-6池在Tlr5激活后崩溃。缺乏Bcl-6的巨噬细胞对LPS高度敏感，通过比较ChIP-seq分析，我们发现Bcl-6和NF-κB池在核小体距离内相交于受刺激巨噬细胞中近一半的Bcl-6结合位点，以促进局部染色质的表观遗传修饰。这些结果揭示了一种控制先天免疫反应的基因组策略，在这种策略中，抑制性和诱导性池蛋白通过表观遗传标记的顺调控元件在巨噬细胞静止和激活之间建立动态平衡。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Bcl-6协同调节Tlr4诱导的基因表达程序。(一)野生型（Bcl-6）表达微阵列中显著诱导或抑制的基因的表达^+/+)和击倒（Bcl-6^−/−)暴露于LPS（100 ng/mL）6小时后，野生型BMDM中BMDM与基因的对比发生显著变化(B类,C类)Bcl-6调节基因的功能分类(B类)或Bcl-6-和LPS-协同调节基因(C类)描述为占总数的百分比。(D类)暴露于LPS（100 ng/mL）后0、2或6 h，对野生型和敲除型BMDM中微阵列鉴定的Bcl-6和LPS协同调节基因进行qPCR。列出了基线（0 h）时与野生型BMDM相比的平均相对表达±SD。

**图2。**
ChIP-seq揭示了Bcl-6与NF-κB的广泛共定位。(一)如图所示，BMDM中Bcl-6和NF-κB p65结合位点的分布及其与其他池的重叠。(B类)Bcl-6表达显著改变的基因数量的图示^−/−与Bcl-6相比^+/+BMDM（黄色），ChIP-seq（蓝色）注释有Bcl-6-结合位点的基因数量，以及这些基因集在未刺激BMDM中的交叉点。(C类)在未刺激和LPS刺激的BMDM中，通过ChIP-seq对Bcl-6、NF-κB或近端Bcl-6和NFκB结合位点确定的基因进行功能分类。(D类)代表由NF-κB p65控制的Tlr4启动的转录程序的示意图(左边)和NF-κB p65依赖性(*正确的*)基于p65 ChIP-seq注释。(左侧)Bcl-6对Tlr4反应的调节集中在用近端Bcl-6和NF-κB位点注释的基因中。(赖特)Bcl-6结合在由其他转录因子（TF）控制的Tlr4靶基因中并不常见。

**图3。**
ChIP-seq和表观遗传学分析揭示了炎症基因的Bcl-6和NF-κB协同调节。(一)ChIP-seq沿着Il-1基因簇追踪未刺激BMDM中乙酰化H3、单甲基化H3K4（H3K4me1）和RNA聚合酶II（RNA pol II），以及未刺激或LPS刺激（100 ng/mL，持续3小时）BMDM中p300、Pu.1、NF-κB p65和Bcl-6。对于有LPS暴露和无LPS暴露的因素排序，轨迹高度标准化为对齐读取数。(B类,C类)乙酰化H3归一化为H3的ChIP qPCR(B类)，以及在Bcl-6/p65结合位点暴露于或不暴露于LPS（100ng/mL，3小时）的野生型和敲除型BMDM中相对于输入染色质的Hdac3富集(C类). 列出了Bcl-6-结合位点相对于转录起始位点的注释基因名称和位置。36b4是一个阴性对照DNA区域，缺乏Bcl-6或p65结合位点。数值表示为平均值±标准偏差。使用单向方差分析和Tukey多重比较测试进行统计测试。(+)*P（P）*< 0.05; (#)*P（P）*< 0.01; (*)*P（P）*< 0.001. 乙酰化有显著差异(B类)或Hdac3富集(C类)相对于非模拟野生型BMDM，除非括号中另有说明。

**图4。**
炎症控制中的巨噬细胞Bcl-6模型。Bcl-6通过组蛋白去乙酰化在炎症基因增强子处的转录抑制抑制炎症反应，靠近Tlr4刺激后NF-κB和组蛋白乙酰转移酶p300诱导结合的位点。在TLR信号的设置中，Bcl-6及其共抑制物Hdac3的丢失导致NF-κB转录激活和炎症反应的无对抗性。

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